Fem nya livsförlängande behandlingar - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo och Jevtana - har blivit tillgängliga för behandling av prostatacancer under de senaste fem åren. Lyckligtvis förblir de gamla beredskapsbehandlingarna som strålning, Lupron och Taxotere också effektiva. Generellt utvecklas prostatacancer ganska långsamt, vilket innebär att dödligheten kan skjutas upp under en mycket lång tid.
Kay Chernush / Getty Images
Trots alla dessa hoppfulla aspekter faller 28 000 män för prostatacancer varje år. I de flesta fall inträffar dödlighet eftersom cancer i slutändan blir resistent mot alla ovanstående standardbehandlingar. Om detta inträffar är nästa logiska steg att överväga icke-märkta behandlingar, till exempel läkemedel som är FDA-godkända för andra typer av cancer, till exempel njurcancer eller lungcancer. Problemet är att göra det bästa urvalet bland så många alternativ.
Off-label agenter: En patients berättelse
Jakten på en effektiv agent utanför marknaden kan ha en stor utbetalning om du har tur. Ur FDA: s perspektiv kan ett godkänt läkemedel användas för icke godkänd användning när en vårdgivare anser att det är medicinskt lämpligt för deras patient, oavsett om det inte finns något godkänt läkemedel för att behandla det givna tillståndet eller för att en patient har provat alla godkända behandlingar utan att se resultat.
Låt mig berätta Bills historia. Han diagnostiserades först i slutet av 2010 med en PSA på 4,2 och en Gleason-poäng på 3 + 4 och behandlades med kirurgi för att avlägsna prostata. Det första tecknet på ytterligare problem var att hans patologirapport visade cancer utanför kanten av prostata. Hans Gleason-poäng uppgraderades också till 4 + 5 = 9, och hans PSA sjönk aldrig till noll efter att prostata togs bort.
Bill genomgick strålning riktad till det område av kroppen där prostata brukade vara, men PSA förblev bara låg under en kort tidsperiod. Han startade sedan Lupron, men hans tumör blev resistent inom ett år. Under de kommande tre åren behandlades han med de läkemedel som anges ovan, Provenge, Zytiga, Xtandi och Taxotere. Senare samma år spred sig hans cancer i hela benmärgen. Behandling med Xofigo påbörjades. Tyvärr utvecklade Bill progressivt benmärgssvikt, en vanlig utveckling hos män med okontrollerad prostatacancer. Hans produktion av röda blodkroppar var så försämrad att han bara kunde hållas vid liv med månatliga blodtransfusioner. När Xofigo stoppades hade PSA stigit till över 120. Bills chans att leva ytterligare sex månader var mindre än en av tio.
Bill började med ett läkemedel som inte är märkt med namnet Mekinist. Mekinist är ett piller som är FDA-godkänt för metastaserande melanom. Eftersom användning för prostatacancer (off-label-användning) inte täcks av försäkring, köpte Bill p-piller själv till en kostnad av 10 000 $ per månad. Men hans investering gav resultat. Fyra år efter diagnosen sjönk Biles PSA till 18,96, hans benmärg började fungera igen och han behövde inte längre några ytterligare blodtransfusioner.
Bills hälsa förbättrades så mycket att han återvände till sitt jobb på heltid och till och med tog täta resor med sin familj till Europa och olika platser i USA under de kommande två åren. Mekinisten tolererades väl utan några märkbara biverkningar. Tyvärr blev hans prostatacancer så småningom resistent mot Mekinist och cancern började utvecklas. Våra ytterligare intensiva ansträngningar för att hitta en annan magisk kula utanför märket misslyckades och han gav efter för sjukdomen, sex år efter diagnosen.
Bills Mekinist var ett otroligt lyckligt val. Efter att ha visat ett så stort cancersvar kunde han till och med övertyga sitt försäkringsbolag att täcka kostnaden. Att uppnå en cancerremission i ett så sent stadium av sjukdomen är verkligen anmärkningsvärt, ett bevis på att de banbrytande produkterna utvecklats inom läkemedelsindustrin. Med tanke på att många nya agenter utvecklas förbättras oddsen för lycka, precis som Bills fall, att upprepas.
Genetisk testning: Ett medel för smart urval
Problemet är nu att det finns ett så stort antal nya medel som godkänns för alla typer av cancer. Hur vet du vilken agent du ska välja? Mekinist har prövats hos andra patienter med prostatacancer utan att se fördelen som Bill hade. Detta är inte förvånande med tanke på att prostatacancer inte är en enda sjukdom. Vi har länge observerat en stor variation i hur patienter svarar på olika medel. Det finns dock ett annat område med snabba tekniska framsteg som kan hjälpa oss att sortera patienter för specifika terapier. Tillkomsten av genetisk testning av tumörceller kan äntligen få ett slut på eran att välja behandlingar slumpmässigt.
Tanken är att välja behandling genom att identifiera den genetiska profilen för cancercellerna genom gensekvensering. Okontrollerad cellulär tillväxt, ”cancer”, härrör från gener som inte uppför sig. Specifika muterade gener som är relaterade till cellulär tillväxt kan fastna i "på" -positionen. Dessa mutationer kan identifieras genom gensekvensering. Över 50 gener har identifierats som fungerar felaktigt vid prostatacancer. Genetisk analys av tumörvävnad visar att cirka fyra gener i den genomsnittliga cancercellen visar sig vara muterade. Antalet påvisade dåliga gener kan dock sträcka sig från så få som en till mer än 10.
Så spännande som löftet om den här typen av "smart" urval låter finns det fortfarande ett antal utmaningar att lösa. Gensekvensering kan konsekvent identifiera funktionsstörande gener med namn, men inte alltid genens faktiska funktion. När vi känner till funktionen har vi ofta inte någon specifik medicin för att motverka problemet som genen skapar. Även när det finns ett aktivt läkemedel för att behandla en specifik funktionsfel i en annan typ av cancer, finns det ingen garanti för att dess administrering också kommer att vara effektiv vid prostatacancer.
Till exempel anses Mekinist vara effektivt för att hämma en väg som kallas MAPK. Det finns flera gener på MAPK-vägen som vanligtvis hämmas av Mekinist, såsom MEK 1. En av MAPK-pathgenerna som är dysregulerad i vissa fall av prostatacancer är en gen som kallasGNAS. Men ännu har vi inte data som visar att Mekinist kommer att vara effektivt för prostatacancerpatienter medGNAS.
Metoder för genetisk testning
Vår erfarenhet av biopsi för att erhålla tumörceller från benet för genetisk testning hos patienter med prostatacancer har bara varit framgångsrik hos ungefär hälften av de patienter i vilka vi har försökt utföra en biopsi. Fram till nyligen var benbiopsi det enda sättet att få tillgång till det genetiska materialet i tumörceller. Benbiopsi är dock besvärlig och obekväm och kräver en nål med stor hål. Lyckligtvis fortsätter tekniken att utvecklas i en allt snabbare takt. Det senaste genombrottet är upptäckten att tumör-DNA som släpps ut i blodet från döende cancerceller kan upptäckas och testas med ett blodprov.
Att testa blod-DNA är mycket lättare än att göra en benbiopsi. Förutom bekvämlighetsfaktorn är DNA i blodet en sammansatt av DNA som frigörs från alla tumörer i hela kroppen. Det genetiska materialet som härrör från biopsi av en enda tumör berättar ofta inte hela historien eftersom cancer är så genetiskt instabil att olika cancerställen från samma patient kan vara genetiskt olika.
Blodanalys för tumör-DNA är nu kommersiellt tillgängligt. Det finns för närvarande flera företag som utför analysen, inklusive Guardant Health och Foundation Medicine. Guardant360-analysen testar specifikt för 70 av de vanligaste mutationerna som ses i cancer. Studier har gjorts för att testa om de onormala gener som upptäcks i blodet matchar de onormala gener som upptäcks av en traditionell tumörbiopsi hos samma patient. Blodanalysen verkar fungera extremt bra.
Efter en onormal gen upptäcks
Så låt oss återgå till vårt huvudtema att använda genetiskt härledd information för att välja off-label cancerbehandlingar hos män med prostatacancer som har uttömt sina FDA-godkända behandlingsalternativ. När en onormal gen detekteras finns det i princip fyra möjliga resultat:
- Ingen känd terapi är associerad med just denna onormala cancergen.
- Det finns en FDA-godkänd behandling för prostatacancer tillgänglig för denna specifika gen
- Det finns en FDA-godkänd behandling tillgänglig som fungerar för en annan typ av cancer (lunga, njure, melanom etc.) som kan ha cancer mot cancer i prostatacancer med denna specifika genavvikelse.
- Det finns nya medel som utvärderas för denna specifika genetiska abnormitet i kliniska prövningar antingen i prostatacancer eller annan typ av cancer. Patienter som har denna typ av mutation kan vara mer benägna att svara på den här agenten med tanke på agentens kända sätt att agera.
Med hänvisning till ovanstående i praktiska termer kommer de två första resultaten inte att vara till stor hjälp för patienterna. När det gäller det andra resultatet har de flesta patienter som genomgår genetisk testning av prostatacancer specifikt redan uttömt de prostatacancerrelaterade FDA-godkända behandlingsalternativen. Det tredje och fjärde utfallet är de som kan peka på en typ av terapi som annars skulle gå förlorad i bakgrunden av de många alternativ för off-label som ska övervägas.
Effekten av Mekinist på Bills livslängd och livskvalitet var verkligen häpnadsväckande. Vid denna tidpunkt vet vi inte om hans utmärkta svar inträffade på grund av att han hade en funktionsstörning i GNAS, en annan gen eller en specifik kombination av gener. Men nu med enkel åtkomst till genetisk information genom blodtestning kommer vi att kunna lära oss vilka behandlingar som sannolikt kommer att inducera ett cancersvar baserat på varje patients specifika genetiska profil.
