Vad är precisionsmedicin vid cancer?

Till skillnad från en helhetssyn på cancerbehandling, är precisionsmedicin ett tillvägagångssätt som tittar på specifik information om en persons tumör för att diagnostisera och behandla sjukdomen. Historiskt sett varierade behandlingarna för cancer beroende på vilken typ av cancercell som sågs under mikroskopet.

Med ytterligare förståelse för det mänskliga genomet och immunologin har många nya terapier utvecklats som är utformade för att rikta in sig på specifika molekylära förändringar och vägar i cancertillväxt, eller sätt som cancer har lärt sig att undvika immunförsvaret. Genprofilering och nästa generations sekvensering kan hjälpa läkare att hitta undergrupper av personer med dessa cancertyper som kan svara på terapier som riktar sig direkt mot dessa förändringar.

Man tror nu att mellan 40 och 50 procent av cancerformerna kan behandlas med precisionsmedicin.

Följande detaljer beskriver hur precisionsmedicin fungerar, de tester som krävs samt några exempel på läkemedel som används på detta sätt för cancer.

Definition

Tidigare delades cancer upp primärt efter celltyp, med kanske två eller tre primära typer av cancer som uppstod i ett visst organ såsom lungorna. Vi vet nu att varje cancer är unik. Om 200 personer i ett rum hade lungcancer skulle de ha 200 unika typer av cancer ur molekylär synvinkel. Till skillnad från kemoterapi, en behandling som arbetar för att eliminera eventuella snabbt delande celler, innebär precisionsmedicin nya behandlingar som riktar sig antingen till hur cancer växer (riktade terapier) eller hur det undviker immunsystemet (immunterapidroger).

National Cancer Institute definierar precisionsmedicin som en form av medicin som använder information om en persons gener, proteiner och miljö för att förebygga, diagnostisera och behandla sjukdomar.

Med cancer använder precisionsmedicin specifik information om en persons tumör för att diagnostisera, planera behandling, ta reda på hur bra behandlingen fungerar eller göra en prognos. Exempel på precisionsmedicin är att använda riktade terapier för att behandla specifika typer av cancerceller, såsom HER2-positiva bröstcancerceller, eller att använda tumörmarkörtester för att diagnostisera cancer.

Farmakogenomik är i sin tur den gren av personlig medicin som fokuserar på att hitta mediciner för att behandla specifika genetiska förändringar i en tumör.

Precision vs Personlig

Termerna precisionsmedicin och den något äldre termen personaliserad medicin används ibland omväxlande. Skillnaden är att den äldre termen innebar att behandlingar utformades specifikt för varje person. Däremot fokuserar behandlingar på precisionsmedicin på abnormiteter i tumörer baserat på genetiska faktorer, miljön och livsstilen.

Hur ofta kan det användas?

Oavsett om det finns alternativ för precisionsmedicin och hur många människor de kan påverka kan variera mellan olika cancerformer. Enligt International Association for the Study of Lung Cancer har till exempel cirka 60 procent av personer med lungcancer tumörer med genetiska egenskaper som kan ha behandlingar tillgängliga med precisionsmedicin. Som mer är känt är det troligt att dessa siffror kommer att öka.

Även om vårt fokus här är på cancer finns det även andra områden inom medicin där precisionsmedicin används. Ett enkelt exempel är att testa en persons blod före blodtransfusion.

Diagnostiska tester

Innan en tumör kan behandlas med precisionsmedicinska terapier (farmakogenomik) måste den tumörens molekylära egenskaper definieras. Till skillnad från konventionella tester, som att titta på cancerceller under mikroskopet, måste tumörer analyseras på molekylär nivå.

Molekylär profilering letar efter genetiska förändringar i cancerceller, såsom en mutation eller omläggning som fungerar som cancers största svaghet. Specifikt ser denna typ av profilering efter mutationer eller andra förändringar i gener som kodar för proteiner som driver tillväxten av en tumör eller signalerar tumörvägar.

Nästa generations sekvensering är mer komplex än molekylär profilering. Det letar efter ett stort antal genetiska förändringar som kan associeras med ett stort antal cancerformer.

Att prata om mutationer i cancerceller kan vara mycket förvirrande, eftersom det finns två olika typer av mutationer som diskuteras:

1. Förvärvade mutationer. Det här är mutationerna som detekteras med molekylär profilering av tumörer. De uppstår efter födseln under processen att en cell blir en cancercell. Mutationen förekommer endast i cancercellen och inte i alla kroppens celler, och är "målet" för de riktade terapier som diskuteras här.
2. Ärftliga mutationer (Germ-Line Mutations). Dessa är närvarande från födseln och kan i vissa fall öka risken för att utveckla cancer. Medan dessa mutationer oftast testas för att lära sig om en person har en benägenhet för cancer eller om den går i sin familj, behandlas de inte med riktade terapier.

Med det sagt lär vi oss att vissa ärftliga mutationer kan påverka tumörens beteende. Behandling av tumören baserat på denna information (inklusive testning för familjära mutationer) faller således under rubriken precisionsmedicin.

Molekylär profilering och nästa generations sekvensering letar efter genetiska förändringar i tumörceller som kan svara på riktade terapier. En annan viktig ny form av terapi är dock immunterapi, som är läkemedel som fungerar enkelt genom att öka immunförsvaret.

Till exempel med lungcancer finns det nu fyra immunterapidroger som är godkända för avancerad sjukdom. Vi vet dock att dessa inte fungerar för alla.

Vissa människor har ett mycket dramatiskt svar på immunterapidroger, medan andra inte verkar svara eller deras cancer ens förvärras.

Medan vetenskapen är ung letar forskare efter sätt att avgöra vem som kommer att svara på dessa läkemedel, vilket är något som inte kan bestämmas under mikroskopet. För närvarande finns det två tillvägagångssätt för att testa en patients respons på immunterapi, men ytterligare forskning behövs starkt:

• PD-L1-testning kan ibland förutsäga vem som kommer att svara på immunterapi, men det är inte alltid korrekt. Även personer med låga nivåer av PD-L1 (ett protein som undertrycker immunsystemet) svarar ibland mycket bra.
• Tumörmutationsbörda (TMB) har nyligen utvärderats som en annan metod för att förutsäga svar. TMB är ett mått på antalet mutationer som finns i en tumör, och de som har högre TMB svarar ofta bättre på immunterapidrogerna. Detta är vettigt, eftersom immunsystemet är utformat för att attackera främmande material (inklusive cancerceller), och celler som har fler mutationer kan verka mer onormala.

Fördelar

Den mest uppenbara fördelen med precisionsmedicin är att den gör det möjligt för en läkare att skräddarsy cancerbehandling baserat på ytterligare information om cancerceller.

Detta ökar både chansen att en person svarar på behandlingen och minskar risken för att en person måste klara av biverkningarna av en behandling som inte fungerar.

Ett exempel som beskriver detta är användningen av eGFR-hämmare som kallas Tarceva (erlotinib). När denna behandling först godkändes för lungcancer ordinerades den ofta med en one-size-fits-all-mentalitet, vilket innebär att den ordinerades till många olika fall. När det användes på detta sätt svarade endast ett litet antal personer (cirka 15 procent).

Senare tillät genprofilering läkare att avgöra vilka personer som hade tumörer med en eGFR-mutation och vilka personer som inte gjorde det. När Tarceva gavs till personer med den specifika mutationen svarade ett mycket högre antal personer (ungefär 80 procent).

Sedan dess har ytterligare tester och läkemedel utvecklats så att ett annat läkemedel (Tagrisso) kan användas för att behandla personer med en viss typ av eGFR-mutation (T790M) som inte skulle svara på Tarceva. Nyligen har Tagrisso visat sig vara ett mer potent läkemedel än Tarceva i lungcancertumörer med eGFR-mutationer. Med nyare generationer och mer specifika behandlingar svarar fler patienter positivt på individualiserad behandling.

Utmaningar

Precisionsmedicin kan fortfarande övervägas i sin linda, och det finns många utmaningar som följer med det.

Behörighet. Även när mutationer kan hittas i tumörceller (och det är troligt att det finns många fler att upptäcka), finns det riktade läkemedel tillgängliga som endast adresserar en delmängd av dessa förändringar - antingen godkända läkemedel eller de som finns tillgängliga i kliniska prövningar. Dessutom, även om dessa läkemedel används för att ta itu med en specifik mutation, fungerar de inte alltid.

Inte alla testas. Vetenskapen förändras så snabbt att många läkare inte är medvetna om alla tillgängliga testalternativ, till exempel nästa generations sekvensering. Utan testning är många människor inte medvetna om att de har alternativ. Det är en av anledningarna till att det är så viktigt att lära sig mer om din cancer och vara din egen förespråkare.

Motstånd. Med många riktade terapier utvecklas motstånd med tiden. Cancerceller räknar ut ett sätt att växa och dela sig för att faktiskt kringgå att hämmas av ett riktat läkemedel.

Kontroll betyder inte botemedel. De mest riktade terapierna kan kontrollera en tumör under en tidsperiod tills resistens utvecklas - de botar inte cancer. Cancer kan återkomma eller utvecklas när behandlingen avbryts. I vissa fall kan dock fördelarna med vissa immunterapidroger kvarstå efter att läkemedlet har stoppats, och i vissa ovanliga fall kan det bota cancer (känt som ett hållbart svar).

Brist på deltagande i kliniska prövningar. Terapier måste testas innan de godkänns för alla, och alldeles för få personer som kvalificerar sig till en klinisk prövning är inskrivna. Minoritetsgrupper är också starkt underrepresenterade i kliniska prövningar, så resultaten återspeglar inte nödvändigtvis hur ett läkemedel presterar i en mångskiftande grupp människor.

Kosta. Vissa sjukförsäkringar täcker inte hela eller en del av genprofileringstesterna. Vissa täcker testning för endast några få mutationer, snarare än en mer omfattande skärm som testning av Foundation Medicine (ett företag som utför genomisk testning). Dessa tester kan vara oerhört dyra för dem som måste betala ut ur fickan.

Integritet. För att gå vidare med precisionsmedicin behövs data från ett stort antal personer. Detta kan vara utmanande eftersom fler människor fruktar förlusten av integritet som kan uppstå med genetiska tester.

Tidpunkt. Vissa människor som kan kvalificera sig för dessa behandlingar är mycket sjuka vid diagnos och kanske inte har den tid som behövs för att testa, vänta på resultaten och få medicinerna.

Användningar och exempel

Bröstcancer kan definieras i kategorier baserat på de typer av celler som ses under mikroskopet, såsom duktalt karcinom som uppstår i celler som sträcker sig över bröstkanalerna och lobulärt karcinom som uppstår i cellerna i bröstlobben.

Traditionellt behandlades bröstcancer som om de var en typ av sjukdom, med kirurgi, kemoterapi och / eller strålning. Precisionsmedicin innebär nu att testa tumörers molekylära egenskaper.

Till exempel är vissa bröstcancer östrogenreceptorpositiva, medan andra kan vara HER2 / neu-positiva. Med HER2-positiva bröstcancer har tumörcellerna ett ökat antal (förstärkning) av HER2-gener. Dessa HER2-gener kodar för proteiner som fungerar som receptorer på ytan av vissa bröstcancerceller. Tillväxtfaktorer i kroppen binder sedan till dessa receptorer för att orsaka cancer. HER2-riktade terapier, såsom Herceptin och Perjeta, riktar sig mot dessa proteiner så att tillväxtfaktorer inte kan binda och orsaka cancerframväxten.

Lungcancer kan brytas ned efter celltyp under mikroskopet, såsom icke-småcellig lungcancer och småcellig lungcancer. Nu finns det förändringar som kan detekteras vid genprofilering som kan behandlas med precisionsmedicin, inklusive eGFR-mutationer, ALK-omarrangemang, ROS1-omarrangemang, BRAF-mutationer och mer.

Med EGFR-positiv lungcancer finns det nu flera läkemedel som har godkänts. Resistens utvecklas för de flesta i tid (på grund av förvärvade mutationer), men att byta till ett annat läkemedel i denna kategori (till exempel andra eller tredje generationens läkemedel) kan vara effektivt. Till exempel blir vissa människor resistenta mot Tarceva (erlotinib) när en T790M-mutation utvecklas och kan sedan svara på läkemedlet Tagrisso (osimertinib).

Förhoppningen är att läkare med hjälp av riktade terapier som dessa och byter till nästa generations läkemedel när resistens utvecklas kommer att kunna behandla vissa cancerformer som kroniska sjukdomar som kräver behandling men som kan kontrolleras.

De flesta läkemedel som faller under precisionsmedicin fungerar främst på en typ av cancer, men det finns några som kan fungera över cancer. Det första läkemedlet som visade sig vara effektivt på detta sätt var immunterapidrogen Keytruda (pembrolizumab) som fungerar för några få typer av cancer.

Läkemedlet Vitrakvi (larotrectinib) godkändes som den första riktade behandlingen för att fungera över cancer. Det riktar sig mot en specifik molekylär förändring, kallad neurotrofisk receptortyrosinkinas (NRTK) -fusionsgen, och var effektiv i 17 olika typer av avancerade cancerformer i kliniska prövningar.

Bieffekter

Biverkningarna av precisionsmedicinska terapier varierar beroende på behandlingen, men ibland är de betydligt mildare än kemoterapidroger.

Som nämnts angriper kemoterapi alla snabbt delande celler, inklusive hårsäckar, celler i mag-tarmkanalen och celler i benmärgen - detta resulterar i de välkända biverkningarna. Eftersom riktade terapier fungerar genom att rikta in sig på specifika vägar i cancercellernas tillväxt, och immunterapidroger arbetar för att förbättra immunsystemets förmåga att bekämpa cancer på ett enkelt sätt, har de ofta färre biverkningar. Ett exempel är läkemedlet Tarceva, som används för eGFR-positiv lungcancer. Det tolereras vanligtvis väl med undantag av akne-liknande utslag och diarré.

Vi vet att varje cancer är unik, och precisionsmedicin drar nytta av att hantera dessa unika egenskaper. De flesta utmaningarna är relaterade till vetenskapens nyhet, men med ytterligare information och forskning kommer det förhoppningsvis att ersätta den unika metoden för många cancerformer.