Är PCSK9-hämmare det nya kolesterolläkemedlet?

dlerick / Getty Images

När de introducerades för första gången 2015 skapade en ny klass av anti-kolesterolläkemedel - PCSK9-hämmare - mycket surr i pressen och till och med i kardiologinsamhället. De första FDA-godkända PCSK9-hämmarna - Repatha (evolucumab) och Praluent (alirocumab) - visade sig vara extremt effektiva för att minska LDL-kolesterol ("dåligt" kolesterol), och många experter var optimistiska att dessa läkemedel skulle visa sig vara ett bra alternativ för människor som hade svårt att ta eller hellre inte ville ta statiner.

Sedan den tiden (som ofta är fallet med nya läkemedel med mycket högt resultat) har denna initiala entusiasm dämpats av erfarenhet och kliniker har utvecklat mer realistiska förväntningar på PCSK9-hämmare.

Två stora kliniska prövningar har nu visat slutgiltiga fördelar för både Repatha (evolocumab) och Praluent (alirocumab) när det gäller att minska större kardiovaskulära händelser. Som svar på prissättningen har läkemedelsproducenter också sänkt priserna på dessa läkemedel och utökat rabattprogram, vilket gör dem billigare.

Hur fungerar PCSK9-hämmare?

PCSK9-hämmare är monoklonala antikroppar som binder till och hämmar ett kolesterolreglerande enzym som kallas proproteinkonvertas subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Genom att störa PCSK9-enzymet kan denna klass av läkemedel kraftigt minska cirkulerande nivåer av LDL-kolesterol. detta:

Ytan på leverceller innehåller LDL-receptorer, som binder cirkulerande LDL-partiklar (som innehåller LDL-kolesterol) och tar bort dem från blodet. Både LDL-partiklarna och LDL-receptorerna flyttas sedan in i levercellerna, där LDL-partiklarna bryts isär. LDL-receptorerna återvänder sedan till ytan av levercellerna, där de kan "fånga" fler LDL-partiklar.

PCSK9 är ett reglerande protein som också binder till LDL-receptorer i leverceller. LDL-receptorer bundna av PCSK9 återvinns inte tillbaka till cellytan, utan bryts ner i cellen.

Därför begränsar PCSK9 leverns förmåga att ta bort LDL-kolesterol från blodomloppet. Genom att hämma PCSK9 förbättrar dessa nya läkemedel effektivt leverns förmåga att ta bort LDL-kolesterol från cirkulationen och minska LDL-blodnivåerna.

När en PCSK9-hämmare tillsätts till högdosstatinbehandling, körs LDL-kolesterolnivåerna rutinmässigt under 50 mg / dL och ofta till 25 mg / dL eller mindre.

PCSK9-hämmare

När PCSK9-regleringsproteinet upptäcktes i början av 2000-talet, insåg forskare omedelbart att hämning av detta protein borde leda till avsevärt minskade LDL-kolesterolnivåer. Läkemedelsföretag startade omedelbart in i ett lopp för att utveckla PCSK9-hämmare.

Det är imponerande att denna fokuserade insats så snabbt ledde till utveckling och godkännande av effektiva PCSK9-hämmare. Båda tillgängliga läkemedel - Repatha, utvecklat av Amgen och Praluent, utvecklat av Sanofi och Regeneron - är monoklonala antikroppar. Fördelen med en monoklonal antikropp är att den är utformad för att endast ha en effekt på målproteinet (PCSK9 i det här fallet) och, teoretiskt, åtminstone ingen annanstans.

Båda de tillgängliga läkemedlen måste administreras genom subkutan injektion (som insulinbehandling) och ges en eller två gånger per månad.

Kliniska prövningar med PCSK9-hämmare

Tidiga kliniska prövningar genomfördes med evolucumab (OSLER-prövningarna) och med alirocumab (ODYSSEY-prövningarna), utformade för att bedöma säkerheten och toleransen för dessa nya läkemedel.

I dessa prövningar fick över 4500 patienter vars kolesterolnivåer visat sig vara svåra att behandla den ena eller den andra av dessa läkemedel. Patienterna randomiserades för att få antingen en PCSK9-hämmare tillsammans med ett statinläkemedel eller ett statinläkemedel ensamt. Anteckna detinga patienter behandlades endast med PCSK9-hämmaren. Alla deltagare i studien fick statiner.

Resultaten i alla dessa studier var likartade - LDL-kolesterol minskade hos patienter som fick en PCSK9-hämmare med cirka 60% jämfört med kontrollgrupper som behandlades med enbart statin. Dessa tidiga prövningar var inte specifikt utformade för att mäta förbättringar i kardiovaskulära resultat, men de observerade resultaten hos personer som randomiserats för att få en PCSK9-hämmare såg lovande ut.

I slutet av 2016 visade GLAGOV-studien att hos 968 personer med kranskärlssjukdom (CAD) som randomiserades till behandling med antingen evolocumab plus statin eller statin ensam, upplevde de som fick evolocumab (i genomsnitt) en volymminskning på 1% av deras aterosklerotiska plack - ett ganska gynnsamt resultat.

Den första stora studien för att utvärdera kliniska resultat på en PCSK9-hämmare, FOURIER-studien, publicerades i början av 2017. Denna stora studie registrerade över 27 000 personer med CAD och randomiserade dem igen för att få evolocumab plus ett statin kontra ett statin ensamt. Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 22 månader förbättrades de kliniska resultaten i evolocumab-gruppen signifikant ur statistisk synpunkt, dock endast i blygsam omfattning. Specifikt minskade risken för hjärtinfarkt med 1,5%, risken för att behöva invasiv medicinsk behandling också med 1,5% och risken för stroke med 0,4%. Förekomsten av död minskade inte signifikant. Det är troligt att storleken på den kliniska nyttan kommer att förbättras med längre uppföljningstider, men det tar säkert några år att dokumentera att det är fallet.

I november 2018 släpptes resultaten av ODYSSEY-OUTCOMES-studier för alirocumab: forskare fann i slutändan att risken för återkommande kardiovaskulära händelser var lägre bland dem som fick alirocumab än bland de som fick placebo.

Biverkningar med PCSK9-hämmare

I kliniska studier med PCSK9-hämmare hade en majoritet av patienterna åtminstone vissa biverkningar - främst hudreaktioner vid injektionsstället, men biverkningar inkluderade också muskelsmärta (liknar muskelbiverkningarna av statiner) och neurokognitiva problem (särskilt amnesi och minnesstörning). I de initiala studierna sågs denna senare biverkning hos ungefär 1 procent av patienterna randomiserade till en PCSK9-hämmare.

Förekomsten av kognitiva problem, även om det är lågt, har höjt vissa varningsflaggor. I en delstudie av FOURIER-studien fanns det inga signifikanta skillnader i kognitiv funktion mellan personer som fick evolocumab plus ett statin jämfört med personer som fick enbart statin. Frågan kvarstår dock om att köra kolesterolnivåer till mycket låga nivåer under lång tid kan öka risken för kognitiv nedgång, oavsett vilka läkemedel som används för att göra det. Återigen krävs längre uppföljning för att få ett bättre grepp om denna viktiga fråga.

PCSK9-hämmare i perspektiv

PCSK9-hämmare kan verkligen visa sig vara ett stort genombrott vid behandling av kolesterol och för att minska kardiovaskulär risk. Trots all entusiasm som många kardiologer uttrycker bör vi hålla sakerna i rätt perspektiv för nu.

För det första, medan kardiovaskulära resultat med dessa nya läkemedel verkar vara avsevärt förbättrade (i relativt kortvariga studier), är förbättringens omfattning hittills inte särskilt stor. Långsiktig uppföljning kommer att vara nödvändig för att verkligen se hur mycket nytta dessa läkemedel ger - och i synnerhet om de så småningom kommer att ge en långvarig dödsfördel.

För det andra, som alla moderna ”designerdroger” (läkemedel skräddarsydda för ett specifikt molekylärt mål), är PCSK9-hämmare fortfarande dyra. Deras användning, åtminstone under de första åren, kommer nästan säkert att vara begränsad till personer som har mycket hög risk och vars risk inte kan minskas väsentligt med statiner - såsom personer med familjär hyperkolesterolemi.

För det tredje, medan man talar om dessa läkemedel som en ersättning för statinbehandling, bör vi noga notera att de kliniska prövningarna hittills har använt demDessutomstatiner och inte istället för statiner. Så vi har faktiskt inga kliniska data för att berätta om de kan visa sig vara livskraftiga statinsubstitut.

För det fjärde, medan säkerhetsprofilen för PCSK9-läkemedlen hittills ser lovande ut, finns det fortfarande öppna frågor; i synnerhet om huruvida körning av kolesterol till ultralåga nivåer under en lång tidsperiod kan visa sig vara åtminstone delvis kontraproduktivt, särskilt vad gäller kognitiv funktion.

Ett ord från Verywell

PCSK9-hämmare är en ny klass av kolesterolsänkande läkemedel som är mycket effektiva för att minska kolesterol, åtminstone när de är parade med ett statinläkemedel. De har visat sig vara ganska hjälpsamma hos personer med svårbehandlat kolesterol och med de senaste kliniska prövningarna finns det inte längre osäkerhet om hur bra och hur mycket de förbättrar kliniska resultat.