Forskare använder kemoterapidroger för att få ett genombrott för hörselnedsättning

Geber86 / Getty Images

Viktiga takeaways

• Forskare har identifierat ett oralt kemoterapi-läkemedel som kan skydda mot hörselnedsättning till följd av bullerexponering och cisplatinanvändning (en annan vanlig kemoterapimedicin).
• Det finns för närvarande inga FDA-godkända läkemedel för att förhindra hörselnedsättning.
• Läkemedlet Tafinlar (dabrafenib) kan ge skydd vid kemoterapi och i minst 24 timmar efter bullerexponering. Det visade sig vara ännu mer effektivt när det används i kombination med andra läkemedel.
• Mer forskning behövs, men det kan ha omfattande applikationer för cancerpatienter, soldater och anställda som har drabbats av hörselnedsättning.

Forskare vid Creighton University School of Medicine har identifierat ett läkemedel som kan skydda mot hörselnedsättning hos möss, och de tror att det också kan fungera hos människor. Det bästa: Det är ett läkemedel som redan finns på marknaden.

Resultaten, publicerade i tidskriftenVetenskapliga framsteg,Är ett potentiellt genombrott för de cirka 466 miljoner människor världen över med nedsatt hörselnedsättning. De fokuserar på användningen av ett kemoterapiläkemedel som kallas Tafinlar (dabrafenib).

"Vi är väldigt glada över våra första resultat hittills", säger forskningsförfattaren Matthew Ingersoll, doktor, en postdoktor i Creighton, till Verywell. ”Det är uppenbart att dessa är hos möss. Eftersom dabrafenib redan är ett FDA-godkänt läkemedel och det har mycket minimala biverkningar - hudutslag är en av de värsta biverkningarna som vissa människor har - hoppas vi att vi kan få det till kliniska prövningar snabbare. Jag tror att det har många applikationer i framtiden. ”

Vad är Dabrafenib?

Dabrafenib (varumärke Tafinlar) är en typ av oral kemoterapi som används för att behandla cancer med en BRAF-genmutation. Det används ofta tillsammans med ett läkemedel som kallas trametinib (Mekinist) för att behandla melanom.

Typer av hörselnedsättning

Ibland kan hörselnedsättning vara tillfällig, till exempel när den orsakas av en öroninfektion. Dessa fall kan ofta behandlas med antibiotika. Andra gånger är hörselnedsättning permanent.

Det beror på att de känsliga hårcellerna i innerörat som hjälper oss att höra inte regenereras och inte kan repareras eller bytas ut. Hörapparater och cochleaimplantat är apparater som kan efterlikna den auditiva processen, men för närvarande finns det inga amerikanska Food and Drug Administration (FDA) godkända läkemedel för hörselnedsättning.

Det finns dock några kandidatföreningar i prekliniska och kliniska prövningar. Av dessa kandidater har både natriumtiosulfat och steroiddexametason visat några måttliga, men inte konsekventa fördelar.

"Hörselnedsättning är ett väldigt viktigt medicinskt behov", säger Tal Tietz, doktor, biträdande professor vid Creighton University School of Medicine's Department of Pharmacology and Neuroscience och gruppstudieledare, Verywell. "Fem till tio procent av befolkningen har viss hörselnedsättning orsakad av bullerexponering, åldrande och även kemoterapi."

Tal Tietz, doktorsexamen

Fem till tio procent av befolkningen har viss hörselnedsättning orsakad av bullerexponering, åldrande och även kemoterapi.

Teitz förklarar att det inte är helt klart varför, men njure-, hjärn- och hårceller - inklusive hårcellerna i örat - är känsligare och mottagliga för toxicitet från kemo-läkemedlet cisplatin än andra kroppsvävnader.

Enligt Ingersoll beror det på att kemoterapi inte är utformat för att ha specifika mål.

"Det du måste förstå med kemoterapidroger är att de attackerar cancerceller, som i grunden är dina celler som just har blivit oseriösa", säger han. "Det är svårt att hitta kemoterapi-läkemedel som specifikt riktar sig mot cancercellerna och inte skadar någon annanstans i kroppen. Det är vad som händer med cisplatin. Ja, det är mycket effektivt för att döda tumörcellerna, men det är inte särskilt specifikt för Det skadar också andra delar av kroppen, inklusive dina hörselceller. ”

Tidigare forskning har visat att hörselnedsättning drabbar 40-60% av vuxna och barn efter cisplatin-kemoterapi, som används för att behandla många typer av solida tumörcancer, inklusive blåsor, lungor, bukspottkörteln, testiklar, neuroblastom och äggstockar. Tietz, som har spenderat mer än 25 år på att studera cancer, uppskattar att cisplatin används i cirka 10% till 20% av all cancerbehandling, antingen ensam eller i kombination med andra läkemedel.

Ett genombrott för hörselnedsättning

Teitz har studerat cisplatin- och bullerinducerad hörselnedsättning i ungefär åtta år, först vid St. Jude Children's Research Hospital och nu vid Creighton University. Under den tiden har hon och hennes kollegor granskat tusentals föreningar. De fokuserade främst på läkemedel som redan godkänts av FDA.

Återanvändning av FDA-godkända läkemedel har framstått som en attraktiv och kostnadseffektiv strategi inom medicin. De kemiska föreningarna har redan utvecklats och är bevisade säkra och effektiva för människor, rakår och tiotals eller hundratals miljoner dollar av den totala kostnaden för att få ett läkemedel på marknaden.

Teitz och hennes team har hittat lovande resultat med dabrafenib, en BRAF-kinasproteinhämmare. FDA godkände dabrafenib 2013 som en oral behandling för typer av melanom med en BRAF-mutation.

Dabrafenib hämmar också BRAF-kinasvägen som förhindrar död av hårceller i inre öron hos möss. Sex andra läkemedel i BRAF-signalvägen har också visat signifikant skydd mot cisplatininducerad cellförlust, enligt ett studiemeddelande.

Teitz och hennes team gav mössen 100 mg / kg kroppsvikt dabrafenib, en icke-toxisk dos som är jämförbar med den dagliga dosen som godkänts för människor, två gånger om dagen i tre dagar: 45 minuter före cisplatinbehandling och sedan 24 och 48 timmar efter . Det räckte för att se kliniskt signifikant hörselskydd. Skyddet kan bli ännu större när det kombineras med andra läkemedel.

Ingersoll uppmuntras av sina resultat och förklarar att vissa patienter tar dabrafenib i upp till ett år. Teitz tillägger eftersom det tolereras väl av många, vilket gör det till en bra kandidat att avancera genom kliniska prövningar. Det faktum att dabrafenib administreras oralt betyder att det är den minst invasiva och mest bärbara behandlingsmetoden, vilket erbjuder ännu större behandlingspotential. Det är också kostnadseffektivt i förhållande till andra cancerläkemedel.

Viktigast av allt, fann forskarna att dabrafenib inte stör cisplatins effektivitet vid dödande av tumörer och i vissa fall arbetade de med cisplatin för att öka tumörcellsdöd. Dabrafenib tränger också in i blod-hjärnbarriären, ett stort hinder för läkemedelsutveckling för hörselnedsättning.

Forskarna undersökte också om dabrafenib skulle kunna erbjuda hörselskydd efter oväntad skadlig bullerexponering. Det innebar att mössen utsattes för två timmars buller vid 100 decibel, en ljudnivå som kan orsaka permanent skada. Teitz beskriver det som ljudet av en typisk gräsklippare som ständigt går. Vissa möss fick dabrafenib 24 timmar efter bullerexponering, och andra fick dabrafenib i kombination med den orala föreningen AZD5438, en annan läkemedelsforskare som identifierats för hörselskydd. Dabrafenib ensam erbjöd möss hörselskydd efter bullerexponering, och mössen hade nästan fullt brusskydd i kombination med AZD5438.

"Genom att kombinera dessa två läkemedel och se att de fungerar bra tillsammans kan vi faktiskt sänka dosen av dem båda", säger Ingersoll. "Detta hjälper till att minska eventuella biverkningar som patienten kan få, och det är mycket lättare för patienterna."

Vad detta betyder för dig

Forskare fann lovande resultat för ett läkemedel som kan förhindra eller vända hörselnedsättning orsakad av bullerexponering eller kemoterapi hos möss. Ytterligare forskning behövs, men det kan ge hopp för miljoner människor med hörselnedsättning under de kommande åren.

Globala konsekvenser

Nästa steg för Teitz och hennes team är att genomföra mer prekliniska studier på djur. De vill samla in mer data om den optimala dabrafenibdosen och schemat för cisplatininducerad hörselnedsättning. De försöker också bestämma den bästa behandlingsplanen för bullerinducerad hörselnedsättning.

"Ibland kan du förutsäga när du kommer att vara i en bullrig miljö, men ibland kan du inte," säger Ingersoll. ”Även när du inte kan, gav vårt kombinerade läkemedelsregime med både dabrafenib och AZD5438 faktiskt fullständigt skydd hos möss när de administrerades 24 timmar efter bullerexponeringen, vilket är en riktigt stor sak. Det finns för närvarande inga läkemedel där ute som kan göra detta. ”

Teitz säger att administrering av dabrafenib kan erbjuda hörselskydd för människor som plötsligt eller oväntat utsätts för höga ljudnivåer, inklusive de som arbetar inom byggande, landskapsarkitektur, tillverkning, flygplatser och soldater på slagfältet. Forskarna tilldelades ett National Institutes of Health (NIH) bidrag för att undersöka hur många timmar eller dagar efter bullerexponeringen dabrafenib kan ges och fortfarande vara effektiv. Teitz hoppas kunna samarbeta med militären och sedan ta dabrafenib till allmänheten.

Förutom att studera effekten av dabrafenib på hörselceller testar Teitz och hennes team också om kombinationen av dabrafenib och AZD5438 också kan förhindra njurtoxicitet, en annan vanlig biverkning av cisplatin-kemoterapi. Det är för tidigt att säga, men Teitz hoppas vad som fungerar för öronhårcellerna också fungerar för njuren för att skapa ett vinn-vinn-scenario.