Aromatashämmare för att förhindra återfall av bröstcancer

Aromatashämmare är en klass av läkemedel som används för att förhindra återfall hos kvinnor efter postmenopausala kvinnor med östrogenreceptor-positiv bröstcancer. Dessa läkemedel ordineras också för kvinnor före klimakteriet i kombination med ovariell suppressionsterapi och för män med bröstcancer som inte kan ta tamoxifen.

De fungerar genom att minska östrogennivåerna i kroppen, så mindre av hormonet är tillgängligt för att stimulera tillväxten av hormonkänsliga cancerceller. Food and Drug Administration (FDA) har godkänt tre aromatashämmare:

• Aromasin (exemestan)
• Arimidex (anastrozol)
• Femara (letrozol)

Förkvinnormed bröstcancer finns det växande bevis för att aromatashämmare är mer effektiva än tamoxifen, det läkemedel som traditionellt används för att förhindra återfall av bröstcancer. Dessutom pekar klinisk forskning på en dag där aromatashämmare kan användas för att förebygga bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som har en ökad risk för sjukdomen.

Trots dessa fördelar kan aromatashämmare orsaka betydande biverkningar, inklusive accelererad benförlust som leder till benskörhet.

Hur de fungerar

Hos kvinnor som inte har genomgått klimakteriet produceras östrogen främst i äggstockarna och i mindre grad i perifera vävnader såsom bröst, lever, hjärna, hud, ben och bukspottkörteln. Hos kvinnor efter klimakteriet, vars äggstockar inte längre fungerar, är de perifera vävnaderna den dominerande källan till östrogen.

Aromatashämmare blockerar en process som sker i dessa celler som kallas aromatisering - omvandlingen av det manliga hormonet testosteron till östron och östradiol (de två primära formerna av östrogen) via ett enzym som kallas aromatas.

Aromatashämmare fungerar genom att binda till aromatas och förhindra att aromatisering uppstår. Genom att göra detta kan produktionen av östrogen minskas med så mycket som 95% hos kvinnor efter klimakteriet.

Aromatashämmare skiljer sig från tamoxifen genom att tamoxifen binder till östrogenreceptorer på celler snarare än till aromatas. De olika verkningsmekanismerna uppnår liknande resultat, men med olika effektivitetsnivåer.

Enligt en studie från 2015Lancet, aromatashämmare är 30% mer effektiva för att förhindra bröstcanceråterfall och kan minska dödligheten med 15% efter fem år jämfört med tamoxifen.

Indikationer

Aromatashämmare är godkända för att minska risken för återfall hos kvinnor efter klimakteriet med östrogenreceptorpositiv bröstcancer. De kan också användas för att behandla avancerad bröstcancer, inklusive stadium 4 bröstcancer, där maligniteten har spridit sig (metastaserad) till andra delar av kroppen.

För män med bröstcancer rekommenderar 2020 American Society of Clinical Oncology Guidelines att tamoxifen används istället för en aromatashämmare för att minska risken för bröstcanceråterfall. En aromatashämmare (i kombination med ovariell suppressionsterapi) kan dock övervägas för män som av någon anledning inte kan ta tamoxifen.

För vissa kvinnor som har behandlats med tamoxifen kan byte till en aromatashämmare rekommenderas någon gång beroende på risken för återfall. (Innan förändringen görs hos kvinnor före klimakteriet bör ovariell suppressionsterapi inledas eller klimakteriet dokumenteras med ett blodprov hos personer under 60 år.) En aromatashämmare kan också rekommenderas hos kvinnor som har avancerad cancer som utvecklas medan de är på tamoxifen.

Varje enskild aromatashämmare har sina egna specifika indikationer.

Arimidex är indicerat för användning som:

• Adjuvansbehandling för tidigt stadium av bröstcancer
• Första linjens behandling för avancerad bröstcancer
• Behandling av avancerad cancer om den utvecklas med tamoxifen

Aromasin är indicerat för användning som:

• Andra linjens adjuvansbehandling för tidigt stadium av bröstcancer efter tamoxifen har använts i två till tre år
• Behandling av avancerad cancer om den utvecklas med tamoxifen

Femara är indicerat för användning som:

• Adjuvansbehandling för tidigt stadium av bröstcancer
• Andra linjens adjuvansbehandling för tidigt stadium av bröstcancer efter tamoxifen har använts i fem år
• Första linjens behandling för avancerad bröstcancer
• Andra linjens behandling för avancerad bröstcancer om den fortskrider med tamoxifen

Aromatashämmare är inte effektiva hos kvinnor före klimakteriet om de inte kombineras med ovariell suppressionsterapi eftersom den primära källan till östrogen före klimakteriet är äggstockarna (inte den perifera omvandlingen av androgener till östrogen genom aromatas). De är också ineffektiva på östrogenreceptor-negativa bröstcancer eftersom tumörtillväxt inte påverkas av östrogen.

Behandling av aromatashämmare påbörjas efter avslutad primärbehandling. Detta inkluderar bröstcanceroperationer och eventuellt kemoterapi och / eller strålbehandling. Före behandlingen måste vävnadsprover erhållas för att bestämma hormonreceptorstatus, antingen via en bröstbiopsi eller under bröstkirurgi.

Minskning av sen upprepning

Under de senaste åren har vi lärt oss att för människor som har östrogenreceptorpositiva tumörer minskar inte risken för återfall med tiden. Faktum är att en hormonpositiv tidig fas bröstcancer är mer benägna att återkommaefterFem år än under de första fem åren. Man tror att risken för återfall förblir stabil (samma chans för återfall varje år) i minst 20 år efter den ursprungliga diagnosen. Lyckligtvis, även om kemoterapi inte verkar minska signifikant risken för sen återfall, kan hormonbehandling (såsom aromatashämmare) minska risken.

Dosering

Aromatashämmare levereras i tablettform och ordineras som en dos en gång dagligen Arimidex och Femara kan tas med eller utan mat. Aromasin ska tas efter en måltid som fett i livsmedelshjälpmedel för läkemedlets absorption.

Bieffekter

Som med alla läkemedel kan aromatashämmare orsaka biverkningar och biverkningar. Några av de vanligaste är relaterade till minskningen av östrogen i kroppen, vilket leder till menopausala symtom och andra mer potentiellt allvarliga komplikationer.

De vanligaste kortsiktiga biverkningarna associerade med alla tre aromatashämmare inkluderar:

• Värmevallningar
• Ledsmärta
• Träningsvärk
• Huvudvärk
• Nattsvettningar
• Håravfall
• Sömnlöshet
• Illamående
• Orolig mage
• Diarre
• Trötthet
• Depression
• Ödem (vävnadssvullnad)

Av dessa är ihållande led- och muskelsmärta de vanligaste orsakerna till avslutad behandling. Värmevallningar är den vanligaste biverkningen och påverkar så många som 59% av kvinnorna på aromatashämmare, enligt en studie från 2014 iCancer.

Osteoporosrisk

De långsiktiga effekterna av aromatashämmare är förmodligen mer oroande. Till skillnad från tamoxifen tenderar aromatashämmare att påskynda osteopeni (benförlust) hos äldre kvinnor som redan riskerar benproblem.

Kvinnor på aromatashämmare har en två- och fyrfaldig ökad risk för benförlust jämfört med en matchad uppsättning kvinnor i den allmänna befolkningen, säger en översyn från 2015 iJournal of Bone Oncology.

Dessa förluster kan leda till benskörhet, ett tillstånd som kännetecknas av kollaps av ryggkotorna, böjd hållning, förlust av höjd och en ökad risk för benfrakturer.

Efter fem års användning kommer uppskattningsvis en av 10 kvinnor på aromatashämmare att uppleva en fraktur på grund av läkemedelsinducerad benskörhet.

Behandling med tamoxifen i två till fem år innan aromatashämmare kan sakta ner förlusten av benförlust. På samma sätt kan bisfosfonatläkemedel som Zometa (zoledronsyra) hjälpa till att motverka osteopeni, även om de ökar risken för osteonekros i käken.

Andra komplikationer

Aromatashämmare är också associerade med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar, inklusive hyperlipidemi (högt kolesterol), arytmi (onormal hjärtrytm), hjärtklaffproblem och perikardit (inflammation i membranen runt hjärtat). Med det sagt, allvarliga eller livshotande kardiovaskulära händelser, såsom hjärtinfarkt eller stroke, är inte vanligare hos kvinnor som tar aromatashämmare än de som inte gör det.

En 2018-studie iJournal of Clinical Oncologynoterade också att risken för diabetes var 240% större hos kvinnor på aromatashämmare än i den allmänna befolkningen. Även om risken var mycket lägre med tamoxifen, utgör inte aromatashämmare risken för tromboembolism (blodproppar) eller endometriecancer som tamoxifen gör.

Interaktioner

Aromatashämmare kan interagera med vissa mediciner. Vissa interaktioner kan minska koncentrationen av aromatashämmare i blodet och kräver en dosjustering för att kompensera för effekten.

Bland de ofta citerade läkemedelsinteraktionerna:

• Arimidex ska inte tas tillsammans med östrogeninnehållande läkemedel, såsom hormonella preventivmedel som innehåller etinylöstradiol eller Premarin (konjugerat östrogen) som används för att behandla värmevallningar. Tamoxifen kan också minska Arimidex-koncentrationerna och bör undvikas.
• Aromasin kan interagera med ett brett spektrum av läkemedel som använder samma enzym (CYP 3A4) för metabolisering. Dessa inkluderar bland annat vissa antibiotika, antidepressiva medel, svampdödande medel, antipsykotika, hjärtmedicin och HIV-läkemedel samt St. Wort kosttillskott. En dosökning på upp till 50 milligram dagligen kan behövas.
• Femara kan interagera med tamoxifen, vilket minskar koncentrationen av Femara med så mycket som 38%.

Rådgör med din onkolog om eventuella mediciner du tar, oavsett om de är läkemedel, receptfria, fritidsaktiviteter eller traditionella för att undvika läkemedelsinteraktioner.

Kontraindikationer

Aromatashämmare ska inte användas till personer med känd överkänslighet mot någon av de aktiva eller inaktiva ingredienserna i läkemedlet. Med detta sagt är en läkemedelsallergi inte vanlig hos aromatashämmare, vilket påverkar färre än en av 10 000 användare.

Armidex, Aromasin och Femara klassificeras som läkemedel av kategori X under graviditet, vilket innebär att de kan orsaka fosterskador och bör inte användas om det finns någon risk för graviditet. Som en garanti rekommenderas graviditetstest sju dagar före start av behandlingen om en kvinnas menopausala status är okänd.

Pågående forskning

Det finns växande bevis för att aromatas kan gynna mer än bara kvinnor efter klimakteriet. Ett antal studier visade att läkemedlen kan vara fördelaktiga hos kvinnor före klimakteriet vars äggstockar har undertryckt med gonadotropinfrisättande hormonagonister (GnHRa).

En studie från 2015 iNew England Journal of Medicinerapporterade att användningen av Aromasin hos kvinnor vid behandling av äggstocksundertryckande var lika effektivt för att förhindra återfall efter fem år som tamoxifen. Liknande resultat har sett med Arimidex och Femara.

Ännu mer imponerande har ett antal kliniska studier antytt att aromatashämmare kan vara lika effektiva för att förhindra bröstcancer som att förhindra återfall av bröstcancer.

Enligt en femårsstudie med 3 862 kvinnor efter klimakteriet med hög risk för bröstcancer minskade den dagliga användningen av Arimidex cancerrisken med 53% med liten skillnad i frekvensen av biverkningar jämfört med placebo.

Även om FDA ännu inte har godkänt aromatashämmare för något av dessa ändamål, tror många att stödjande forskning en dag kommer att bredda de nuvarande behandlingsrekommendationerna.