Arseniktrioxid - även känd som ATO eller trisenox - är en cancerbehandling mot en subtyp av akut myeloid leukemi som kallas akut promyelocytisk leukemi eller APL. Denna leukemiundertyp kallas också "M3-undertypen" för akut myeloid leukemi.
Resultat med användning av ATO vid behandling av nydiagnostiserade patienter med låg till medelrisk APL har varit mycket gynnsamma. Dessa framgångar har också främjat vetenskaplig forskning som undersöker den potentiella användningen av ATO i många andra cancerformer än APL, inklusive maligniteter som inte är leukemi, såsom metastaserad koloncancer och hjärntumör, glioblastoma multiforme.
ATO kombineras ofta med alltrans retinsyra (ATRA), ett retinoidmedel som används vid behandling av akut promyelocytisk leukemi. Retinoidföreningar kan binda receptorer på celler för att ha viktiga åtgärder på cellulära livscykler. Kombinationen av ATRA plus ATO har visat sig vara överlägsen ATRA plus kemoterapi vid behandling av standardriskpatienter med nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi (APL).
Ariel Skelley / Getty Images
Hur fungerar ATO?
ATO: s verkningsmekanism är inte helt förstådd.
I laboratoriestudier av humana promyelocytiska leukemiceller orsakade ATO förändringar i cellernas utseende såväl som brott i DNA-som båda indikerar en process som kallas apoptos eller programmerad celldöd.
ATO orsakar också skada på fusionsproteinet som framställs av dessa promyelocytiska celler, kallat Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Fusionsproteiner är proteiner som skapas genom sammanfogning av två eller flera gener som ursprungligen kodade för separata proteiner.
ATO för APL
ATO är godkänt för användning vid behandling av vissa fall av akut promyelocytisk leukemi eller APL enligt följande:
- Nydiagnostiserad låg-till-medelrisk APL, där ATO används i kombination med all-trans-retinsyra eller ATRA.
- Återfall / eldfast APL, hos personer vars tidigare behandling inkluderade en retinoid och kemoterapi, i närvaro av vissa genetiska förändringar i cancercellerna - t (15; 17) translokation och / eller närvaron av pro-myelocytisk leukemi / retinsyra -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
En persons vita blodkroppar (WBC) vid presentationen eller vid tidpunkten för den första utvärderingen och diagnosen av APL används ofta för att skapa dessa APL-riskgrupper, varvid följande kategorier används:
- Låg- eller medelrisk APL = initialt WBC-antal ≤10.000 / mikroL;
- Hög risk APL = Initialt antal WBC> 10.000 / microL.
Säkerheten och effekten av ATO hos barn upp till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för barn under 5 år och data är begränsade för äldre barn: i en analys behandlades sju patienter under 18 år (intervall 5 till 16 år) med ATO i den rekommenderade dosen 0,15 mg / kg / dag och fem patienter uppnådde ett fullständigt svar.
Svarsfrekvensen för andra AML-undertyper till ATO har inte undersökts. Studier med ATO pågår, och i framtiden kan det finnas olika ytterligare applikationer för detta läkemedel vid behandling av cancer.
ATO + ATRA som induktionsterapi
Behandlingen av APL skiljer sig från den för andra typer av AML. Det första behandlingssteget, så kallat induktion, syftar till att åstadkomma remission och innebär att man tvingar de onormala cellerna i APL, promyelocyterna, att växa upp till mer normala celler.
All-trans-retinsyra, eller ATRA, är ett läkemedel som inte är kemoterapi som ofta används för induktion, eftersom det tvingar de maligna promyelocyterna att mogna till neutrofiler. Det är en förening som är relaterad till vitamin A. ATRA, ensam, är dock vanligtvis inte tillräckligt för att göra jobbet med att framkalla remission - det vill säga remissioner med ATRA, ensamma, tenderar att vara kortlivade och varar bara några månader .
Således kombineras ATRA vanligtvis med andra medel för att framkalla remission hos personer med APL. ATRA i kombination med antracyklinbaserad kemoterapi är den standardbehandling för vilken det finns den mest omfattande kliniska erfarenheten och den största mängden data.
Det finns dock ganska mycket intresse för att använda ATO (om tillgängligt) med ATRA, i stället för vanlig antracyklinbaserad kemo. Ursprungligen sågs detta som ett alternativ för personer som inte kunde tolerera antracyklinbaserad kemoterapi. Senaste kliniska prövningsdata antyder dock att kombinationen av ATRA + ATO kan ge resultat som är lika bra, om inte överlägsna, standardregimer som kombinerar ATRA med kemoterapi - i rätt patienttyper.
De flesta av ATRA + ATO-uppgifterna kommer från studier där personer hade APL med låg risk och APL med medelrisk; det finns mindre information tillgänglig om hur ATRA + ATO kan jämföras med ATRA + kemo hos patienter med högrisk APL.
Konsolideringsterapier
Som med andra typer av AML fortsätter patienter med APL att få ytterligare behandling, långt efter att deras initiala induktionsregime har avslutats, och denna senare behandling kallas konsolideringsterapi.
De specifika läkemedelsregimer som används beror delvis på vilka behandlingar som gavs som induktionsterapi. Exempel på konsolideringsterapier följer:
- Antracyklin + ATRA i några cykler (olika antracykliner kan användas i olika cykler)
- Antracyklin + cytarabin i minst 2 cykler
- ATO i 2 cykler under cirka 75 dagar, sedan ATRA + antracyklin i 2 cykler
- ATRA plus ATO i flera cykler
Underhållsterapier
För vissa patienter med APL kan konsolidering följas av underhållsbehandling med ATRA i minst ett år. Ibland ges också låga doser av kemoläkemedlen 6-merkaptopurin (6-MP) och metotrexat.
ATO för andra sjukdomsplatser - preliminär forskning
Framgångar med ATO vid behandling av APL har väckt vetenskapligt intresse för potentiella roller för ATO vid behandling av andra maligniteter.
I många fall är forskningen mycket preliminär, ibland begränsad till ”provrör och djurstudier”, men det faktum att ATO undersöks på en sådan mängd olika sjukdomsplatser och miljöer är i sig anmärkningsvärt.
Ett urval av dessa olika forskningsriktningar följer.
Lungmetastaser från tjocktarmscancer
Adoptiv T-cellterapi är en behandling som används för att hjälpa immunsystemet att bekämpa cancer och andra sjukdomar. T-celler samlas in från patienten och odlas i laboratoriet för att maximera oddsen för ett framgångsrikt immunsvar, och läggs sedan tillbaka i patienten för att bekämpa cancer.
I en djurstudie av Wang och kollegor publicerad iOncotargetATO i kombination med cytotoxiska T-celler hade en synergistisk effekt och förlängd överlevnadstid i en lungmetastasmodell av koloncancer. Wang och forskare noterade att framgångar med adoptiv T-cellterapi ofta tillskrivs minskningen av regulatoriska T-celler och att ATO kan ha positiva effekter genom att tömma dessa celler.
Lungmetastaser från levercancer
Med tanke på framgången med ATO i APL undrade forskare om ATO kan ha en liknande effekt vid levercancer. Infusioner av ATO har visat sig hämma tumörtillväxt i levercancer, enligt en rapport från Lu och kollegor.
Dessutom rapporteras ATO vara ett effektivt läkemedel vid behandling av lungmetastaser från levercancer med relaterad cancersmärta.Lu och kollegor noterade att studier har visat att ATO kan hämma invasionen och metastasen av levercancerceller genom att hämma ett protein som kallas RhoC och att RhoC och dess "kusin-molekyl", ezrin, kan vara inblandade i ATO: s antitumörfunktion. .
Därför syftade de till att studera mekanismen för inhibering av metastaserande levercancerceller av ATO. De använde uttrycksmönstren för ezrin före och efter ATO-behandling som deras observationsfönster, och de fann att ATO-behandling signifikant kan nedreglera uttrycket av ezrin i levercancer.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, eller GBM, är en snabbt växande, aggressiv hjärntumör. Det här är den typ av cancer som tog Ted Kennedys liv och den som senator John McCain diagnostiserades 2017.
Arseniktrioxid har rapporterats hämma tillväxten av en mängd olika solida tumörer inklusive GBM vid en kliniskt säker dos (1–2 μM) men har inte minskat. Yoshimura och kollegor noterade att en låg koncentration (2 μM) av arseniktrioxid kan inducera differentiering av GBM-celler och kan också förbättra effekten av andra cancerbehandlingar när de används i kombination i sin musstudie, och hoppet är att detta kan utgöra nya möjligheter för framtida GBM-terapier.
Osteosarkom
Osteosarkom är en vanlig bencancer, och botningsgraden har inte rört sig mycket de senaste 25 till 30 åren.
En process som kallas autofagi hänvisar till att dina celler lysosomer bryter ner och eliminerar proteinaggregat och skadade organeller - i huvudsak tar du bort papperskorgen för att hålla cellens cytoplasma ren.
Autophagy-modulering har ansetts vara en potentiell terapeutisk strategi för osteosarkom, och den tidigare studien visade att ATO uppvisar signifikant anticancerframkallande aktivitet.
Wu och kollegor visade nyligen att ATO ökade autofagaktivitet i experimentella humana osteosarkomceller (cellinje MG-63). Intressant är att blockering av autofagi (med droger eller genteknik)minskatATO-inducerad celldöd, vilket tyder på att ATO utlöser autofagisk celldöd i MG-63-celler.
Wu och kollegor drog slutsatsen: ”Sammantaget visar dessa data att ATO inducerar osteosarkomceldöd genom att inducera överdriven autofagi, som förmedlas genom ROS-TFEB-vägen. Denna studie ger en ny antitumörmekanism för ATO-behandling i osteosarkom. ”
Ett ord från Verywell
Under de senaste trettio åren har APL gått från en mycket dödlig sjukdom till en mycket botad sjukdom. Behandlingsstrategier med ATRA, kemoterapi och, mer nyligen, ATO, anses vara avgörande för dessa framsteg.
Med dessa framsteg finns det fortfarande en del "orubbligt territorium". Längre långsiktig säkerhet och effekt av ATO kan övervägas här, även om långtidsdata med ATO + ATRA hittills rapporterats har varit gynnsamma. Ett annat oroligt område kan vara vilka som är de föredragna underhållsterapierna i ATRA / ATOs tid.
-overview.jpg)
