Orsaker till cystisk fibros

Cystisk fibros är en ärftlig och livshotande sjukdom som drabbar ungefär 30 000 amerikaner och så många som 100 000 människor världen över. Det orsakas av en genetisk defekt i cystisk fibros transmembranreceptor (CFTR) gen, vilket skapar proteinet som är involverat i produktionen av svett, matsmältningsvätskor och slem. Om det finns en defekt i detta protein kan det leda till onormal ansamling av slem i lungorna, blockering av matsmältningsenzymer i tarmarna och andra allvarliga symtom och komplikationer.

Det finns mer än 2000 kända CFTR-mutationer. För att du ska få cystisk fibros måste du ha ärvt två kopior av CFTR-mutationen, en från varje förälder. Även om framsteg inom diagnos och behandling har ökat livslängden för människor som lever med sjukdomen, finns det fortfarande inget botemedel.

Genetik

Cystisk fibros (CF) är en autosomal recessiv sjukdom. Det här är den typ av sjukdom du bara kan ärva om båda dina föräldrar bidrar med en enda kopia av en recessiv gen (i det här fallet CFTR-mutationen).

Per definition är en recessiv gen en som kan maskeras av en dominerande gen. Ett sådant exempel är blå ögon, som är ett recessivt drag, och bruna ögon, som är ett dominerande drag. Om du bara ärver en recessiv gen, skulle du inte uppvisa den recessiva egenskapen utan istället vara en bärare av genen.

När det gäller CF kan du ärva sjukdomen om var och en av dina föräldrar har antingen en CFTR-mutation eller CF själv. Å andra sidan, om en av dina föräldrar är transportör och den andra har CF, har du 50/50 chans att antingen få CF eller vara bärare. Tyvärr finns det inget som en förälder kan göra för att påverka oddsen för arv på ett eller annat sätt.

Risk för att ärva cystisk fibros

Om båda föräldrarna är bärare av CFTR-genmutationen, skulle du ha:

• 25 procents chans att ärva två exemplar och få CF
• 50 procent chans att ärva ett exemplar och vara bärare
• 25 procents chans att ärva inga mutationer och vara opåverkad

Ras och etnicitet

Cystisk fibros är vanligast bland människor med nordeuropeiskt arv och drabbar en av 3 000 nyfödda. Det är minst vanligt hos människor av afrikansk eller asiatisk härkomst och drabbar kvinnor bara lite mer än män.

I USA varierar frekvensen av CF beroende på raspopulation. Det uppskattas att antalet amerikaner som bär en CFTR-mutation är runt:

• 1 av 29 kaukasiska amerikaner (1 av 3500 risker)
• 1 av 46 spansktalande amerikaner (1 av 10 000 risker)
• 1 av 65 afroamerikaner (1 av 20 000 risker)
• 1 av 90 asiater-amerikaner (1 av 100 000 risker)

Den faktiska andelen barn födda med CF är runt:

• 1 av 3 500 kaukasiska-amerikaner
• 1 av 10000 spansktalande amerikaner
• 1 av 20 000 afroamerikaner
• 1 av 100 000 asiatisk-amerikaner

Landet med den högsta andelen barn födda med CF är Irland, där en av 1 353 födda kommer att drabbas, enligt en epidemiologisk studie som publicerades iBiomedicinsk och bioteknisk forskningsdagbok.

Typer av CFTR-mutationer

Inte alla CFTR-mutationer skapas lika. Mutationerna är indelade i sex klasser baserat på defektens egenskaper och deras inverkan på kroppen. Klass 1, 2 och 3 kommer att resultera i de allvarligaste "klassiska" symtomen på CF, medan klass 4, 5 och 6 är mildare vid jämförelse.

CFTR-proteinets roll är att kontrollera rörelsen av vatten och salt in och ut ur celler. Genom att göra det hjälper det till att reglera produktionen av slem, svett, saliv, tårar och matsmältningsenzymer. Baserat på hur defekt proteinet är kan dessa system fungera på allvarliga sätt.

Klasserna av CFTR-mutationer kan beskrivas i stor utsträckning enligt följande:

• Klass 1: Mutationen resulterar i produktion av få eller inga CFTR.
• Klass 2: Mutationen gör att CFTR deformeras och inte fungerar.
• Klass 3: Mutationen orsakar en "gating defect" till där CFTR blockerar rörelse av vatten och salt in och ut ur celler.
• Klass 4: Mutationen orsakar en "konduktansfel" där CFTR begränsar saltets rörelse in och ut ur celler.
• Klass 5: Mutationen minskar produktionen av CFTR-protein.
• Klass 6: Mutationen resulterar i funktionell och instabil CFTR som ständigt måste bytas ut.

Olika mutationskombinationer kan leda till olika sjukdomsklasser. Ett sådant exempel är deltaF508-mutationen som ses i cirka 70 procent av fallen. Om du ärver deltaF508 från båda föräldrarna, skulle du ha en icke-fungerande CFTR-egenskap hos klass 2-sjukdom. Andra gener, som kallas modifierande gener, kan ytterligare försämra proteinfunktionen och leda till en förvärring av symtomen.

Fysiologi

För att förstå hur CFTR-defekter orsakar cystisk fibros, måste du titta närmare på system som proteinet är tänkt att reglera.

CFTR-proteinet kallas ett kanalprotein. Det produceras av kroppen med det enda syftet att upprätthålla balansen mellan vatten och salt i cellerna. Under normala omständigheter, om det finns något som påverkar denna balans, kommer CFTR att flytta vatten och salt in och ut ur cellen för att upprätthålla stas (jämvikt).

Vid cystisk fibros fungerar CFTR-proteinet onormalt. I stället för att flytta vatten in och ut ur celler fastnar vattnet och orsakar slem utanför cellen att tjockna och ackumuleras.

Denna ackumulering kommer att störa organens normala funktion på olika sätt:

• I lungorna kan ackumulering av slem blockera luftvägarna, orsaka inflammation och öka risken för infektion, pulmonell hypertoni och vävnadsskada.
• I mag-tarmkanalen kan ackumuleringen blockera utsöndringen av matsmältningsenzymer från bukspottkörteln. Detta kan störa absorptionen av näringsämnen i tarmarna, vilket leder till undernäring och dålig tillväxt. Kronisk pankreatit kan också förekomma.
• I levern kan blockering av gallgångar störa leverns förmåga att rensa toxiner från blodet, vilket leder till ärrbildning, gallsten och cirros.
• I det endokrina systemet kan blockering av insulinproducerande celler i bukspottkörteln, så kallade holmar av Langerhans, leda till en typ av diabetes som har egenskaper både typ 1 och typ 2-diabetes. Detta kallas cystisk fibrosrelaterad diabetes (CFRD).

Diskussionsguide för cystisk fibros doktor

Få vår utskrivbara guide för din nästa läkarmöte för att hjälpa dig att ställa rätt frågor.

Skicka till dig själv eller en älskad.

Denna diskussionsguide för läkare har skickats till {{form.email}}.

Det var ett problem. Var god försök igen.

Sjukdomsprogression

Den enda riskfaktorn för att få CF är att ha två föräldrar som bär onormala CFTR-gener. Med detta sagt finns det faktorer som kan påverka sjukdomens svårighetsgrad och progression.

Den främsta bland dessa är tidpunkten för diagnos och behandling. Nyfödd screening anses vara vital eftersom den möjliggör omedelbar behandling av sjukdomen. Genom att göra det kan vi sakta ner eller förhindra skador som kan uppstå så tidigt som de första två månaderna av livet.

Enligt en studie publicerad iAktuella åsikter inom lungmedicinbarn som behandlas efter att CF-symtom uppträder har vanligtvis en betydande försämring av luftflödet och tecken på andningsskada vid två års ålder. Som jämförelse kommer barn som identifierats och behandlats vid födseln, vid två års ålder, ha lungfunktion som är jämförbar med en ettåring i den försenade behandlingsgruppen.

Tidig behandling, tillsammans med framsteg inom läkemedelsbehandlingar, innebär att barn som diagnostiserats med CF idag kan leva långt in i 40- och 50-talen och förblir i stort sett obekväma av sjukdomen.

Trots framsteg inom diagnos och behandling kvarstår utmaningar.I slutändan påverkas cystisk fibros lika mycket av saker vi kan kontrollera som saker vi inte kan.

Bland några av de riskfaktorer som är kopplade till sämre resultat:

• Dålig tillväxt är den faktor som är starkast associerad med svår CF-lungsjukdom, enligt forskning från University of Wisconsin. För detta ändamål behöver personer med CF konsumera ett mycket stort antal kalorier för att bibehålla vikt och tillväxt, vilket ofta är svårt om det finns ett allvarligt tarminvolvering.
• Antibiotikabehandling är en annan vanlig riskfaktor. På grund av den höga risken för bakterieinfektioner placeras personer med CF vanligtvis på profylaktiska (förebyggande) antibiotika även om de är friska. Underbehandling kan öka risken för infektion, medan den inkonsekventa användningen av antibiotika på lång sikt kan leda till resistens, vilket begränsar behandlingsalternativen i framtiden.
• Pseudomonas aeruginosainfektion, en bakterie som vanligtvis förvärvas av människor som har varit på sjukhuset i mer än en vecka, är associerad med snabb sjukdomsprogression. Som sådan anses sjukhusvistelse vara en oberoende riskfaktor för CF-progression.
• Alkoholanvändning kan påskynda leverskador samtidigt som risken för akut eller kronisk pankreatit ökar, enligt forskning som publicerades i tidskriftenGastroenterologi.
• Begagnad rök ökar risken för infektioner och komplikationer nästan lika mycket som rökning i sig. Enligt forskning från John Hopkins University School of Medicine är begagnad rök associerad med en minskning av lungkapacitet och funktion med 10 procent. Även om detta kanske inte verkar vara en allvarlig förlust, betyder det i slutändan att en 17-åring med CF utsatt för begagnad rök skulle ha samma lungfunktion som en 24-åring med CF som inte har utsatts för.