Familjer utsatta för cancer: Li-Fraumenis syndrom

Li-Fraumenis syndrom, eller LFS, är ett genetiskt tillstånd som predisponerar individer för en mängd olika cancerformer. Människor med LFS utvecklar ofta dessa cancerformer tidigare i livet än vad som är typiskt för allmänheten. Det kan också finnas en större risk för andra eller efterföljande cancer i LFS.

Syndromet kändes först i flera familjer som utvecklade en mängd olika cancerformer, särskilt sarkomer, tidigt i livet. Dessutom verkade familjemedlemmar vara mer benägna att utveckla flera nya och olika cancerformer under en livstid. Frederick Li och Joseph Fraumeni Jr, var de läkare som först rapporterade dessa resultat 1969, och det är så LFS fick sitt namn.

Varför den högre risken för cancer?

Människor med Li-Fraumeni-syndrom har en högre risk för cancer eftersom de har ärvt det som kallas en bakteriemutation i en viktig gen som kallasTP53.

En könslinjemutation är en genetisk förändring som har inträffat i könslinjen hos den drabbade individens föräldrar - det vill säga en mutation uppträder initialt i cellerna i äggstockarna eller testiklarna som ger upphov till ägg och spermier. Mutationer i dessa celler är de enda typerna av mutationer som kan överföras direkt till avkomman vid tidpunkten för befruktningen när ägget och spermierna möts för att bilda en zygote. Således kommer könslinjemutationer att påverka varje cell i den nya avkommans kropp; däremot utvecklas somatiska mutationer någonstans i en individ någon gångefterbefruktning, eller mycket, mycket senare, och de påverkar ett varierande antal celler i kroppen.

De viktigaste kimlinjemutationerna i familjer med LFS är de som påverkar funktionen hosTP53gen. I en värld av cancerforskningTP53 genen är så kritisk att den har kallats ”genomets väktare”.

TP53 är en tumörundertryckande gen - det vill säga det är en gen som skyddar en cell från ett steg på vägen mot cancer. När denna gen muterar så att den inte fungerar som den är avsedd, eller så att dess funktion minskas kraftigt, kan cellen utvecklas till cancer, ofta i kombination med andra genetiska förändringar. Testar förTP53 germline-mutationer utvecklades först 1990, då kopplingen mellan p53 och LFS bekräftades. Sedan dess har nästan 250 mutationer genom helaTP53 gen har detekterats.

En mutation i en annan gen, hCHK2, har också associerats med LFS; dess betydelse är dock oklar. HCHK2-genen är en tumör-suppressorgen som aktiveras som svar på DNA-skada. Endast ett litet antal familjer bär denna mutation, och de drabbade har ett liknande antal maligniteter som de med TP53-mutationerna.

Hur hög är risken?

Det har uppskattats att en person med LFS totalt sett har 50% chans att utveckla cancer vid 40 års ålder och upp till 90% chans vid 60 års ålder. Om du har LFS beror din individuella risk delvis om du är man eller kvinna, med kvinnor som i allmänhet har en högre risk än män.

Om man tittar på livstidsrisken för cancer hos män och kvinnor med LFS vid 50 års ålder bryts risken för cancerutveckling enligt följande: 93% för kvinnor och 68% för män. Om de utvecklar cancer tenderar kvinnor också att utveckla den cancer i en tidigare ålder: 29 år i genomsnitt, mot 40 års ålder hos män.

Den högre risken hos kvinnor beror främst på tidig bröstcancer, enligt studien av Mai och kollegor. Dessa forskare fann också att bland kvinnor som testade positivt förTP53mutationer var bröstcancer överlägset den vanligaste maligniteten. Den kumulativa förekomsten av bröstcancer var cirka 85% efter 60 års ålder. I samma studie ökade risken för bröstcancer signifikant under en kvinnas 20-tal, vilket bekräftade att screening av bröstcancer med början 20 år är en bra praxis hos kvinnor med LFS.

Denna risknivå förTP53mutationer är jämförbara med den som ses hos kvinnor med kimlinjemutationer i BRCA1 och BRCA2 - gener som ökade till framträdande med media som rapporterade om genetisk testning av BRCA1 / 2-mutationer och förebyggande mastektomier (av kändisar som Angelina Jolie).

Vad är kärncancer involverade?

Varje cancer kan utvecklas hos alla individer när som helst. Men personer med LFS är kända för att ha tidiga cancerdiagnoser och hög livstidsrisk för flera ”kärnformer” av cancer, inklusive följande:

• Osteosarkom - den vanligaste typen av cancer som börjar i benen
• Mjukvävnadssarkom - en typ av cancer som utvecklas från vissa vävnader, som fett, muskler, nerver, fibrösa vävnader, blodkärl eller djupa hudvävnader
• Tidig bröstcancer
• Hjärntumörer
• Leukemi - en cancer i de blodbildande cellerna
• Binjurebarkens karcinom - en cancer i binjurebarken, som är det yttre skiktet av binjurarna (binjurarna ligger ovanpå njurarna och spelar en viktig roll i olika hormonella funktioner)

I en studie från Kleihues 1997 var den vanligaste sarkom i LFS osteosarkom, motsvarande 12,6% av fallen, följt av hjärntumörer (12%) och mjukvävnadssarkom (11,6%). Av mjukdelssarkomerna var rabdomyosarkom oftast identifierade. Andra, mindre frekventa sarkom rapporterade inkluderar fibrosarkom (som inte längre anses vara en sann enhet), atypiska fibroxantom, leiomyosarkom, orbital liposarkom, spindelcellsarkom och odifferentierade pleomorfa sarkom. Hematologiska tumörer eller blodcancer (såsom akut lymfoblastisk leukemi och Hodgkins lymfom) och binjurebarkkarcinom inträffade med en frekvens på 4,2% respektive 3,6%.

Eftersom fler familjer med genetiska mutationer som är typiska för LFS har identifierats har många fler cancerformer varit inblandade.

LFS-cancerspektrumet har expanderat till att omfatta melanom, lunga, mag-tarmkanalen, sköldkörteln, äggstockscancer och andra cancerformer.

Baserat på traditionella bedömningar verkar risken för att utveckla mjukdelssarkom och hjärncancer vara störst i barndomen, medan risken för osteosarkom kan vara störst under tonåren, och risken för kvinnlig bröstcancer ökar markant runt 20 års ålder och fortsätter till äldre vuxen ålder. Denna statistik kan dock ändras, eftersom praxis för testning av cancer-predisponeringsgener har utvecklats.

Hur definieras Li-Fraumenis syndrom?

Det finns olika kriterier och definitioner för detta syndrom. Vissa är mer inkluderande än andra. Klassisk LFS är den mest restriktiva definitionen, eftersom den kräver en sarkomdiagnos före 45 års ålder, medan efterföljande definitioner, såsom Chompret-kriterierna, försöker lägga in utvecklande vetenskaplig kunskap om tumörtyper och åldrar vid diagnos.

Klassiska LFS-kriterier:

• Du diagnostiseras med en sarkom (en cancertyp som innehåller celler av muskler / skelett / leder / fett) före 45 års ålder och
• Ha en första släkting (förälder, syskon eller barn) med cancer som diagnostiserats före 45 års ålder och
• Ha en annan släkting i första eller andra grad (inklusive mostrar, farbröder och mer) med cancer som diagnostiserats före 45 års ålder eller en sarkom diagnostiserad i alla åldrar.

Li-Fraumeni-liknande (LFL) kriterier:

• LFL-kriterierna ger ett bredare nät för att inkludera andra cancertyper och inkluderar några släktingar som diagnostiserats efter 45 års ålder, och det finns två olika definitioner som används:
• Björkdefinition: Du diagnostiseras med någon barndomscancer eller sarkom, hjärntumör eller binjurebarkkarcinom diagnostiserad före 45 års ålder och har en släkting i första eller andra grad med en typisk Li-Fraumeni-cancer (sarkom, bröstcancer, hjärntumör, adrenokortikalt karcinom eller leukemi) i alla åldrar och har en första eller andra graders släkting med någon cancer före 60 års ålder.
• Åldefinition: Du har två släktingar i första eller andra grad med Li-Fraumeni-relaterade maligniteter (sarkom, bröstcancer, hjärntumör, leukemi, binjurebarktumör, melanom, prostatacancer, bukspottkörtelcancer) i alla åldrar.

Chompret-kriterier:

• Du har en tumör som tillhör Li-Fraumeni-tumörspektrumet (mjukdelssarkom, osteosarkom, bröstcancer före klimakteriet, hjärntumör, binjurebarkens karcinom, leukemi eller bronkoalveolär lungcancer) före 46 års ålder och har minst en första eller andra släkting med en Li-Fraumeni-tumör (utom bröstcancer, om du har bröstcancer) före 56 års ålder eller med flera tumörer eller
• Du har flera tumörer (förutom flera brösttumörer), varav två tillhör Li-Fraumeni tumörspektrum och den första inträffade före 46 års ålder eller
• Du diagnostiseras med adrenokortiskt karcinom eller koroid plexus-tumör, oavsett familjehistoria.

Enligt granskningen av LFS av Schneider och kollegor har åtminstone 70% av individer som diagnostiserats kliniskt (det vill säga med hjälp av definitioner som de ovan) en identifierbar skadlig bakteriemutation iTP53tumör-suppressor-gen.

Hantering av cancer

Om en person med LFS utvecklar cancer rekommenderas rutinmässig cancerbehandling, med undantag av bröstcancer, där mastektomi snarare än lumpektomi rekommenderas för att minska riskerna för en andra bröstcancer och för att undvika strålbehandling.

De med LFS rekommenderas att undvika strålbehandling när det är möjligt för att begränsa risken för sekundär strålningsinducerad malignitet. Men när strålning anses vara medicinskt nödvändig för att förbättra risken för överlevnad från en given malignitet, kan den användas enligt den behandlande läkarens och patientens bedömning.

Screening och övervakning

Det har blivit en växande uppmaning till experter att skapa enighet om hur familjer med FLS ska screenas och vårdas. Tyvärr, medan vetenskapen utvecklas snabbt, finns det ännu ingen sådan enighet inom alla områden.

Frekvensen av skadligaTP53 mutationer i den allmänna befolkningen är okända, och den sanna frekvensen av FLS är okänd. Uppskattningarna varierar mellan 1 av 5 000 och 1 av 20 000. När fler familjer genomgårTP53testning kan den verkliga förekomsten av LFS bli tydligare.

Att ta itu med risken för bröstcancer

I USA rekommenderar NCCN-riktlinjerna (National Comprehensive Cancer Network) årlig MR för bröst för de med FLS mellan 20–29 år och årlig MR och mammografi från 30 till 75 år. I Australien rekommenderar nationella riktlinjer att bilateral mastektomi ska erbjudas; annars rekommenderas årlig MR-bröst från 20 till 50 år. Schon och kollegor rekommenderar att alternativet för riskreducerande bilateral mastektomi eller bröstscreening bör övervägas hos kvinnor utan cancer med en mutation iTP53 gen.

NCCN-rekommendationer

Baserat på slutsatsen att risken för bröstcancer ökar markant efter det andra decenniet har rekommendationerna inkluderat att bilateral mastektomi bör övervägas från 20 års ålder. Den årliga risken för bröstcancer når en topp omkring 40–45 år och minskar sedan, så att bilateral mastektomi är mindre benägna att gynna kvinnor över 60 år.

• Bröstmedvetenhet, med början vid 18 års ålder, med periodisk, konsekvent bröst självundersökning.
• Klinisk bröstundersökning, var 6–12 månad, med början vid 20 års ålder
• Ålder 20–29 år, årlig MR-screening för bröst med kontrast
• Ålder 30–75 år, årlig MR-screening av bröst med kontrast och mammogram med hänsyn till Tomosyntes
• Ålder> 75 år bör ledningen övervägas individuellt.
• För kvinnor med enTP53mutation som behandlas för bröstcancer och som inte har haft en bilateral mastektomi, ska screening med årlig bröst-MR och mammogram fortsätta enligt beskrivningen ovan.
• När alternativet för riskreducerande mastektomi diskuteras bör det finnas råd angående graden av skydd, graden av åldersspecifik cancerrisk, återuppbyggnadsalternativ och konkurrerande risker för andra cancerformer. Psykosociala, sociala och livskvalitetsaspekter av att genomgå riskreducerande mastektomi bör inkluderas i sådana diskussioner.

Att ta itu med annan cancerrisk

NCCN-rekommendationer

• Omfattande fysisk undersökning inklusive neurologisk undersökning med högt misstankindex för sällsynta cancerformer och andra maligniteter hos canceröverlevande var 6–12 månad.
• Koloskopi och övre endoskopi vart 2–5 år med början vid 25 års ålder eller fem år före den tidigaste kända koloncancer i familjen (beroende på vilket som kommer först).
• Årlig dermatologisk undersökning från 18 år.
• Årlig MR för hela kroppen
• Årlig hjärn-MR kan utföras som en del av MR-kroppen eller som en separat undersökning.

Andra former av screening och övervakning

Det gjordes en pilotstudie av positronemissionstomografi (FDG-PET) / CT-skanningar hos vuxna med LFS som upptäckte tumörer hos tre av 15 individer. Dessa PET-CT-skanningar, även om de är bra för att hitta vissa tumörer, ökar också strålningsexponeringen varje gång de görs, så denna skanningsmetod stoppades och har flyttats till helkropps-MR för vuxna medTP53skadliga varianter.

Flera forskargrupper har börjat använda ett intensivt screeningprogram som inkluderar snabb helkropps-MR, hjärn-MR, ultraljudundersökning i buken och laboratorietester av binjurebarkfunktion. Denna typ av övervakningsprogram kan förbättra överlevnaden för personer med LFS genom att upptäcka tumörer innan det finns några symtom, men fler studier behövs för att visa att denna typ av behandling fungerar hos vuxna och barn med LFS.

Individer med LFS har frågats om deras attityder till cancerövervakning, och de flesta verkar tro på värdet av övervakning för att upptäcka tumörer i ett tidigt skede. De rapporterade också en känsla av kontroll och säkerhet i samband med deltagande i ett regelbundet övervakningsprogram.

Testar barn för TP53-mutationer

Det är möjligt att testa barn och ungdomar för kännetecknande mutationer av LFS, men frågor har tagits upp om de potentiella riskerna, fördelarna och begränsningarna av att göra det, inklusive avsaknaden av beprövade strategier för övervakning eller förebyggande och oro för stigmatisering och diskriminering.

Det har rekommenderats att testa individer yngre än 18 årTP53 patogena varianter görs inom ett program som ger både information och rådgivning före testet och efter testet.