Våra immunförsvar är äkta underverk - de håller våra myllrande tarmbakterier under kontroll; de bekämpar en spärr av invaderande virus och de utraderar framgångsrikt de flesta cancerformer vid starten långt innan de någonsin blir ett problem. Viktiga upptäckter inom området immunterapi under de senaste 20 åren har lett till betydande ny utveckling inom terapier som ytterligare förbättrar immunsystemets funktion.
Hero Images / Getty ImagesUtveckling av immunterapi
Innan du granskar immunterapialternativ för prostatacancer, notera att det har förekommit många falska startar och för tidiga segerförklaringar längs vägen till effektiv immunterapi. Till exempel godkände FDA interleukin 2 för melanom för 20 år sedan. Trots en svarsfrekvens på endast 10% och allvarligt toxiska effekter gav interleukin 2 en glimt av hopp i en tid då metastaserande melanom var helt hopplöst och obehandlat. Läkemedlet var en liten men hoppfull uppmuntran till framtida, effektivare terapi.
Nu hör vi av dramatiska vändningar inom melanombehandling. Nyligen berättade media oss till exempel att förbereda oss för president Jimmy Carters slut - hans melanom hade spridit sig in i hjärnan. Då hade ett uppenbart mirakel - ett nytt läkemedel mot immunterapi - gjort honom cancerfri. Modern immunterapi kan göra hopplösa fall till remission.
Hur har de radikala framstegen uppstått? Det har skett en enorm fördjupning i vår förståelse av immunsystemets inre funktion. Enkelt uttryckt vet vi nu att immunsystemet består av tre huvudkomponenter:
- Regulatoriska celler, kallade TRegs, hindrar immunsystemets överaktivitet från att komma ur kontroll.
- Killer-T-celler attackerar cancercellerna och dödar dem.
- Dendritiska celler fungerar som detektorceller, fräser ut och lokaliserar cancer och styr sedan immunsystemet så att de vet vilka celler som ska förstöras. Efter att de upptäckt cancer leder dendritiska celler mördarcellerna till "hemma" och attackerar cancer.
Provenge för prostatacancer
Prostatacancer deltog relativt tidigt i immunpartiet när Provenge godkändes av FDA 2010. FDA-godkännande baserades på resultaten av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk prövning som visade att det fanns en relativ risk minskning av risken för dödsfall med 22% hos patienter som fick Provenge i samband med en 4-månaders förbättring av medianöverlevnaden jämfört med placebogruppen.
Provenge fungerar med en innovativ metod som förbättrar dendritisk cellaktivitet. Som påpekats tidigare är de dendritiska cellerna "blodhundar" i immunsystemet, som kan sniffa ut och lokalisera cancerceller. Provenge-processen är beroende av blodextraktion med leukaferes för att ta bort de dendritiska cellerna. Dessa celler bearbetas sedan i laboratoriet, vilket gör det möjligt för dem att känna igen prostatasyrafosfatas (PAP) - en vanlig molekylär funktion som ligger på ytan av prostatacancerceller. När de väl har aktiverats infunderas de dendritiska cellerna tillbaka i patientens blod där de stimulerar mördarens T-celler för att bättre identifiera och attackera cancercellerna, eftersom de har fått möjlighet att identifiera PAP-ytfunktionen och använda den som ett mål.
Provenge kan betraktas som det ultimata inom personaliserad cancerterapi eftersom dendritceller filtreras från varje patients blod, förbättras i laboratoriet för att attackera prostatacancerceller och sedan återinfunderas tillbaka till samma patient. Så spännande som den här tekniken låter kan det vara förvånande att höra att läkare och patienter bara sakta har värmt tanken att använda Provenge. Denna slöa inställning till att anta Provenge var oväntad när Provenge kom på marknaden, med tanke på populariteten hos många immunförstärkande alternativa terapier som Graviola, shiitake-svamp, pau de arco och Essiac-te. Varför skulle det tveka att använda en FDA-godkänd typ av immunterapi?
Kritik
Kritiker påpekade att Provenge är dyrt och att den genomsnittliga mottagaren bara lever tre eller fyra månader extra. Men i den verkliga världen av cancerterapi (inte en värld av kliniska prövningar) är detta ett felaktigt antagande. Män som deltar i kliniska prövningar är inte representativa för typiska prostatacancerpatienter som får FDA-godkända terapier. Generellt har män som genomgår kliniska prövningar mycket mer avancerad sjukdom. Detta beror på att patienter skjuter in i en klinisk prövning tills efter att standardbehandlingarna misslyckats.
Därför tenderar mäns överlevnad i en klinisk prövning att vara relativt kort, oavsett vilken typ av behandling som ges. Ändå måste läkemedel som bevisats förlänga överlevnaden under dessa ogynnsamma omständigheter vara följder. Det är därför läkemedel som visar en överlevnadsförlängning får FDA-godkännande. Poängen är att läkemedlet kommer att visa bättre resultat när det används för att behandla män i ett tidigare skede.
Behandling vid olika stadier
Utgångspunkten att Provenge har en större inverkan när den används för att behandla prostatacancer i ett tidigare skede undersöktes genom en omanalys av de ursprungliga uppgifterna som ledde till Provenges första godkännande av FDA. Re-analysen visade att män med sjukdomen i det tidiga stadiet verkligen hade en mycket större grad av överlevnadsförlängning. Faktum är att mängden överlevnadsförlängning blev gradvis större när Provenge började tidigare.
I denna omanalys utvärderades fyra grupper av män, kategoriserade efter deras olika PSA-nivåer i början av Provenge-behandlingen: män med PSA-nivåer under 22, män med PSA mellan 22 och 50, män med PSA mellan 50 och 134 och män med PSA större än 134.
Tabellen nedan sammanfattar överlevnaden för män som behandlats med Provenge, jämfört med de män som behandlats med placebo, uppdelat på nivån av PSA i början av Provenge. Nettoöverlevnadsskillnaden (i månader) mellan Provenge och placebo listades senast.
PSA-nivå
≤22
22–50
50–134
>134
Antal patienter
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Överlevnadsskillnad
13.0
7.1
5.4
2.8
Som tabellen illustrerar fanns en överlevnadsfördel för alla Provenge-behandlade grupper jämfört med de placebobehandlade männen. Mängden överlevnadsförbättring var dock störst hos män som började Provenge när PSA var lägst. Män som startade Provenge när deras PSA var under 22 år levde 13 månader längre än män i ett liknande skede som behandlades med placebo. Män i mycket avancerade stadier, med PSA-nivåer över 134, levde bara några månader längre än de män som fick placebo.
Ansökan
Naysayers ifrågasätter Provenges effektivitet av en annan anledning. De flesta typer av effektiv prostatabehandling, såsom hormonbehandling och kemoterapi, inducerar en minskning av PSA-nivåerna. Men med Provenge är detta vanligtvis inte fallet. Människor undrar därför hur Provenge kan förlänga överlevnaden?
De glömmer att effektiviteten av standardbehandlingar av prostatacancer, såsom kemoterapi och hormonblockad, endast upprätthålls genom kontinuerlig applicering. När behandlingen har stoppats upphör cancerframkallande effekter och cancer fortsätter att växa.
Immunsystemet, å andra sidan, när det är aktiverat, har en ihållande pågående effekt. Därför, även om Provenge bara orsakar minimal retardation i sjukdomsprogression, eftersom effekten är kontinuerlig, finns det en kumulativ effekt under resten av patientens livstid. Och ju längre en man lever, desto större blir nyttan.
Spåra cancermetastaser
Baserat på data som presenteras i tabellen ovan drar man logiskt slutsatsen att Provenge bör startas omedelbart hos alla man som har diagnostiserats med kliniskt signifikant prostatacancer. Tyvärr täcker försäkringsbolag endast Provenge-behandling efter att män utvecklar hormonresistens (Lupron) och cancermetastaser. Eftersom hormonresistens i de flesta fall förekommer före metastaser, bör män med återfall prostatacancer som kontrollerar sin PSA med Lupron vara på utkik efter eventuell ökning av PSA. Hormonresistens definieras som en ökning av PSA medan det finns på Lupron eller något Lupron-liknande läkemedel.
Vid den första indikationen att PSA börjar stiga, bör män börja en kraftfull sökning efter metastaser. För närvarande är PET-skanningar det bästa sättet att hitta metastaser medan PSA fortfarande ligger i ett relativt lågt intervall, säg under två. Det finns en mängd olika typer av PET-skanningar att överväga att använda: F18-benskanningar, Axumin, C11-acetat, C11-kolin eller en Gallium68 PSMA. Om dessa skanningar inte upptäcker metastatisk sjukdom initialt, bör de upprepas minst var sjätte månad tills den metastatiska sjukdomen är lokaliserad, varefter Provenge bör initieras omedelbart.
En annan typ av immunterapi
Under de senaste 30 åren har många försök att utnyttja immunförsvaret misslyckats. Vi börjar lära oss att dessa fel beror på överaktivitet hos immunsystemets reglerande komponent. Närhelst kroppen genererar ny immunaktivitet stimulerar själva aktiviteten självreglering för att dämpa det växande immunsvaret. Detta är för att förhindra utvecklingen av destruktiva immunsjukdomar som lupus, reumatoid artrit eller multipel skleros.
Nu har forskare lärt sig att cancerceller utnyttjar denna regulatoriska komponent i immunsystemet genom att tillverka immunsupprimerande hormoner. Dessa hormoner försämrar immunförsvaret i sömn, vilket gör att cancercellerna kan spridas genom att hålla mördarens T-celler i schack. De regulatoriska cellerna, Treg-cellerna, ”kidnappas” på ett sätt och används som en sköld för att minska vårt immunsystems anticanceraktivitet. Immunsystemets oförmåga att attackera cancer beror inte på immunsvaghet; snarare är det immunsuppression från ökad reglerande aktivitet som initierats av cancercellerna. Med denna nya förståelse har specifika läkemedelsmedel utformats för att kompensera för detta problem.
Yervoy är ett sådant läkemedel, ett som är FDA-godkänt för behandling av melanom. Yervoy fungerar genom att blockera CTLA-4, en regulatorisk "switch" på ytan av T-effektor och Treg-celler. När denna omkopplare är påslagen ökar regleringsaktiviteten och immunsystemet undertrycks. När Yervoy stänger av CTLA-4 "stängs" T-effektorcellerna av, den hämmande effekten av Treg-cellerna undertrycks och nettoeffekten förbättras immunsystemets aktivitet.
Inledande forskning som utvärderar Yervoy hos män med prostatacancer visar löfte, särskilt i kombination med strålning (se nedan). Nyare studier tyder dock på att ett annat läkemedelsblockerande läkemedel som heter Keytruda kan fungera bättre.
Keytruda blockerar en annan regulator som kallas PD-1. Preliminära studier på patienter som lever med prostatacancer tyder på att Keytruda kan framkalla en större anti-cancereffekt än Yervoy och orsaka färre biverkningar. Om dessa preliminära resultat med Keytruda bekräftas kan kombinationsbehandling med Keytruda plus Provenge vara ett bra sätt att ytterligare förbättra immunförsvarets aktivitet mot cancer.
Den abscopala effekten
Strålning, riktad mot en metastaserande tumör som upptäcks av en skanning, är ett annat potentiellt sätt att stimulera immunsystemet genom en process som kallas Abscopal-effekten. När en strålningsstråle skadar tumörcellerna närmar sig cellerna i vårt immunsystem den döende tumören och tar bort det kvarvarande cellulära skräpet. Den abscopala effekten består därför av att immunceller först identifierar tumörspecifika molekyler på de döende tumörcellerna och sedan jagar cancerceller i andra delar av kroppen med samma tumörspecifika molekyler som mål.
Det finns flera attraktiva aspekter av strålningsinducerad immunterapi:
- När det ges selektivt och skickligt finns det i princip inga biverkningar.
- Behandlingen täcks av alla former av försäkringar.
- Strålningen är vanligtvis tillräckligt kraftig för att eliminera tumören som riktas mot.
- Det är enkelt att kombinera punktstrålning med Provenge, Keytruda eller båda.
Ett ord från Verywell
Vår förståelse av immunterapi för prostatacancer utvecklas snabbt men är fortfarande i sin linda. Ändå är det spännande att inse att vi redan har flera effektiva verktyg till vårt förfogande. Utmaningen framöver är att lära sig hur dessa nya verktyg kan användas optimalt, antingen själva eller i kombination med varandra. Håll ett öppet samtal med din läkare om immunterapialternativ för att avgöra om de passar dig.
