Risken för fosterskador från hiv-droger

Det har länge varit oro för att kvinnor med hiv som tar vissa antiretrovirala läkemedel under graviditeten kan löpa en ökad risk för fosterskador. Forskningen är ofta motstridig och oro över de potentiella riskerna kan ibland vrida vår uppfattning om ett läkemedels faktiska säkerhet.

Bakgrund

Det antiretrovirala läkemedlet Sustiva (efavirenz) har länge varit ett bekymmerfokus, med tidigare behandlingsriktlinjer som avrådde användning, åtminstone under första trimestern, på grund av en möjlig risk för teratogenicitet (fosterskador).

Rekommendationerna har sedan ändrats och medger nu användning av Sustiva, om än som ett alternativ till föredragna medel som Descovy (emtricitabin + tenofovir AF), Prezista (darunavir) och Isentress (raltegravir).

Samma larm utlöstes 2018 och 2019 om Tivicay (dolutegravir), ett antiretroviralt läkemedel som tros kopplat till 11 fall av neuralrörsdefekter i Rwanda och Botswana.

Som svar på dessa tidiga rapporter flyttade US Department of Health and Human Services (DHHS) Tivicay till "alternativ status", ett beslut som sedan har upphävts. I februari 2021, efter en omfattande utredning, beviljades Tivicay återigen "föredragen status" för människor som försökte bli gravida.

Dessa varningar har lämnat många människor förvirrade över huruvida dessa antiretroviraler utgör några verkliga risker för ett ofödat barn och, i så fall, hur mycket?

Sustiva

Vid bedömningen av den faktiska risken för antiretroviralassocierade fosterskador har de flesta aktuella bevisen kommit från djurstudier och antiretrovirala graviditetsregister.

I de flesta fall har djurstudier varit ansvariga för att ljuda larm, vilket har lett till att DHHS och andra vidtagit proaktiva åtgärder för att undersöka påståenden (ibland under åren) och "sätta bromsarna" på ett läkemedel fram till dess.

Så har varit fallet med Sustiva.

Djurstudier

Bekymmer för Sustiva-inducerad teratogenicitet väcktes först 1998 när tre av 20 cynomolgusapa som exponerades för läkemedlet fick barn med klyftgomar och neuralrörsdefekter. Vad som gjorde resultaten beträffande var att den relativa läkemedelskoncentrationen bara var 1,3 gånger högre än den som användes hos människor.

Andra studier rapporterade att råttor som utsattes för Sustiva upplevde fosterresorption, ett fenomen där foster som dog under graviditeten återabsorberades av de återstående syskonen.

Trots giltigheten av dessa studier var resultaten övergripande inte konsekventa, och vissa undersökningar fann ingen koppling mellan Sustiva och fosterskador hos möss och kaniner.

Epidemiologisk forskning

Så slående som resultaten var, sågs detsamma hos människor. Även om en tidig granskning av Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) identifierade fosterskador hos 27 av 1142 barn som exponerades för Sustiva under första trimestern, tvivlar den låga förekomsten av neuralrörsdefekter - de dominerande typerna i djurstudier läkemedlet innebar faktiskt risker för mänskliga foster.

Enligt APR-uppgifterna från 1989 till 2020 var fosterskadorna hos barn som utsattes för Sustiva under graviditeten inte annorlunda än hos barn i den allmänna amerikanska befolkningen.

En efterföljande analys i länder med låg till medelinkomst gav liknande resultat, varvid 44 fosterskador noterades bland 2026 barn som utsattes för Sustiva under graviditeten.

Liknande forskning från Frankrike punkterade fynden med endast 372 fosterskador av 13 124 levande födda, varav ingen involverade de neuralrörsdefekter som sågs hos djur.

Ändå fortsätter U.S. Food and Drug Administration (FDA) att rekommendera kvinnor att undvika graviditet när de tar Sustiva och att råda sina vårdgivare att undvika läkemedlet under första trimestern.

Tivicay

Till skillnad från Sustiva utlöstes de flesta bekymmerna kring Tivicay och risken för fosterskador av isolerade rapporter om teratogenicitet i Afrika.

I Botswana hördes alarmklockor när en studie från 2019 finansierad av National Institutes avslöjade att andelen neuralrörsdefekter var högre bland kvinnor som tog Tivicay jämfört med något annat antiretroviralt läkemedel (0,3% till 0,1%).

Men när undersökningens omfattning utvidgades fann samma forskargrupp att 0,19% av barn som exponerades för Tivicay under graviditeten hade neuralrörsdefekter jämfört med 0,2% med alla andra antiretrovirala medel - en statistiskt obetydlig skillnad.

Man antog att den primära faktorn som driver incidensen av neuralrörsdefekter hos denna population afrikanska barn inte var antiretroviraler utan utbredd folatbrist.

I USA och andra utvecklade länder rekommenderas tillskott av folat för att minska risken för neuralrörsdefekter som ryggmärgsbråck och anencefali. Detsamma saknas i afrikanska länder som Botswana.

Baserat på uppdaterade data från april (där graden av fosterskador från prenatal exponering för Tivicay inte var annorlunda än den allmänna befolkningen) återställde DHHS Tivicay som ett föredraget medel under graviditet tillsammans med fem andra läkemedelsmedel.

Andra antiretrovirala medel

År 2014 publicerade forskare från den franska perinatalkohorten en studie som undersökte antalet fosterskador som ses hos barn som exponerats för en mängd olika antiretrovirala läkemedel under graviditeten. Den multinationella studien omfattade totalt 13 124 barn födda till kvinnor med hiv från 1986.

Medan en ökning av fosterskador var associerad med vissa antiretrovirala läkemedel, såsom Crixivan (indinavir) - ett läkemedel som inte längre används i USA - var andelen fortfarande inte annorlunda än den allmänna befolkningen. Dessutom hittades inget specifikt mönster i typen eller svårighetsgraden av fosterskador.

Det betyder inte att läkemedlen inte medför några risker. De franska forskarna noterade en tvåfaldig ökning av hjärtfel hos spädbarn som exponerats för zidovudin (AZT). Mest involverade en ventrikulär septaldefekt, en vanlig medfödd defekt där ett hål utvecklas mellan de två nedre kamrarna i hjärtat.

Forskning från Harvard School of Public Health som publicerades 2014 bekräftade många av de franska fynden. Bland 2.580 barn som exponerats för antiretrovirala medel under första trimestern var dock ingen klass av läkemedel associerad med en ökad risk för fosterskador jämfört med vad som sågs i allmänheten.

Harvard-forskarna noterade en ökad risk för hud- och muskuloskeletala störningar hos barn som utsattes för ritonavir-boostad Reyataz (atazanavir) under första trimestern. Medan ytterligare forskning rekommenderades drog forskarna fortfarande slutsatsen att den totala risken var låg.

Ett ord från Verywell

Om du är gravid eller planerar att bli gravid är det viktigt att prata med din läkare om fördelarna och riskerna med ett antiretroviralt läkemedel för att göra ett välgrundat val.

Detta är särskilt viktigt eftersom det har förekommit en massa nya läkemedel som har godkänts sedan 2018, inklusive Biktarvy (bictegravir + emtricitabin + tenofovir AF), Cabenuva (cabotegravir + rilpivirin injicerbar), Pifeltro (doravirin), Rukobia (fostemsavir) och Trogarzo (ibalizumab) -uiyk). För dessa medel finns det inte tillräckligt med data för att bedöma deras säkerhet under graviditeten.

Det är viktigt att notera att amning är detinterekommenderas för alla mammor med hiv oavsett antiretroviral. Med tanke på tillgängligheten av mycket näringsrika barnformler rekommenderar hälsovårdsmyndigheter i USA amning för att ytterligare minska risken för överföring av hiv från mor till barn.