När blev HAART ART?

Antiretroviral terapi används för att behandla HIV och består av en kombination av läkemedel som blockerar olika steg i virusets replikationscykel. Genom att göra detta kan viruset undertryckas till oupptäckbara nivåer där det kan skada kroppen lite.

Effektiviteten av kombinationen antiretroviral terapi rapporterades först av forskare 1996 vid den internationella AIDS-konferensen i Vancouver, som kallade metoden HAART (mycket aktiv antiretroviral terapi).

Idag används termen HAART mindre vanligt och har till stor del ersatts i medicinsk litteratur av den förenklade ART (antiretroviral terapi). Ändringen i terminologi handlar om mer än bara semantik; det återspeglar en förändring av målen och fördelarna med hiv-terapi och ett steg bort från vad HAART historiskt antydde.

Innan HAART

När de första fallen av HIV identifierades i USA 1982 skyndade forskare sig för att hitta sätt att behandla ett virus som hade liten företräde i modern medicin.

Det skulle ta fem år innan det första antiretrovirala läkemedlet, kallat AZT (zidovudin), godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i mars 1987. Det gav allmänheten den första försäkringen om att sjukdomen till stor del ansågs vara en dödsdom, kan en dag kontrolleras.

Trots det tidiga genombrottet erbjöd AZT bara blygsamma fördelar, vilket ökade överlevnadstiderna med i genomsnitt 24 månader.

Den snabba utvecklingen av läkemedelsresistens gjorde att läkemedlet alltmer användes, medan läkemedlets toxiska effekter ofta lämnade användare med svår anemi, leverproblem och andra oacceptabla komplikationer.

År 1988 godkändes snabbt tre andra läkemedel - Hivid (ddC, zalcitabin), Videx (ddI, didanosin) och Zerit (d4T, stavudin) - och användes i kombinationsterapier i ett försök att ytterligare förlänga livslängden. Och även om de verkligen hjälpte, visade de sig ännu mer giftiga än AZT och krävde komplexa doseringsscheman, ofta med flera doser tagna hela dagen och natten.

Vad forskare snabbt började inse är att dessa läkemedel - och efterföljande sådana som Viramune (nevirapin) och Epivir (3TC, lamivudin) - misslyckades med att uppnå hållbar kontroll eftersom de alla hade liknande verkningsmekanismer och bara blockerade ett av de sju stadierna av virusets replikeringscykel.

Det föreslogs att genom att rikta in sig på andra steg skulle viruset ha mycket mindre möjlighet att replikera och potentiellt skulle kunna kontrolleras helt. Detta löfte började realiseras 1995 med införandet av en ny klass av antiretrovirala läkemedel som kallas proteashämmare (PI).

HAARTs tillkomst

1995 godkände FDA den första proteashämmaren kallad Invirase (saquinavir). Till skillnad från andra antiretrovirala läkemedel på den tiden, vilket blockerade virusets förmåga att "kapa" en cells genetiska maskineri och göra det till en HIV-producerande fabrik, PI blockerade virusets förmåga att montera nya kopior av sig själv från strukturproteiner.

Denna en-två-strategi visade sig vara vändpunkten i den växande pandemin.

Det rapporterades vid 1996-konferensen i Vancouver att den strategiska användningen av tre läkemedel från var och en av de två klasserna kunde uppnå och upprätthålla en oupptäckbar virusbelastning och effektivt sätta sjukdomen i remission.

Det nya tillvägagångssättet kallades snabbt HAART och implementerades omedelbart som vårdstandard. Inom tre korta år sjönk HIV-dödsfall i USA och Europa med mer än 50% - den första nedgången sedan pandemin började.

Trots detta var HAART långt ifrån perfekt, och den genomsnittliga livslängden, även om den var väldigt förbättrad, var fortfarande mindre än den allmänna befolkningen. Vid sekelskiftet kunde en 20-åring på antiretroviral terapi potentiellt leva till början av 50-talet.

Inom detta sammanhang var "mycket effektiv" lika ett tecken på HAARTs begränsningar som dess fördelar.

Utöver HAART

År 2000 blev begränsningarna av tillgängliga antiretrovirala läkemedel omedelbart tydliga. Trots sin förmåga att uppnå viral undertryckning kan de vara extremt utmanande för användaren av flera olika skäl:

• Proteashämmare vid den tiden var associerade med potentiellt allvarliga metaboliska effekter, inklusive lipodystrofi (den ibland vanärande omfördelningen av kroppsfett), insulinresistens och hjärtarytmier.
• AZT, Zerit och andra läkemedel som klassificerats som nukleosid-omvänd transkriptashämmare (NRTI) kan orsaka allvarlig perifer neuropati och potentiellt livshotande laktacidos.
• Tidens läkemedel var mindre "förlåtande" och utsattes för den snabba utvecklingen av läkemedelsresistens om behandlingens vidhäftning var något mindre än perfekt. Vissa icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) som Viramune kunde utveckla resistens med en enda viral mutation .
• Vissa proteashämmare, som Invirase, krävde tre kapslar var 8: e timme - ett schema som många hade svårt att upprätthålla på lång sikt.

Så problematiska var dessa problem att HAART standard försenades tills immunfunktionen sjönk under ett visst tröskelvärde (nämligen ett CD4-tal på mindre än 350). Riskerna med tidig behandling vid den tiden sågs uppväga fördelarna.

Allt detta förändrades 2001 med introduktionen av Viread (tenofovirdisoproxilfumarat), en ny typ av NRTI som hade mycket färre biverkningar, kunde övervinna djup motstånd och bara krävde ett piller dagligen.

År 2005, med den förväntade livslängden och dödligheten sjönk över hela världen, kunde forskare visa att behandlingen av HIV vid diagnos förebyggde allvarlig HIV-associerad och icke-HIV-associerad sjukdomar med 61% förvånande.

Då universell behandling vid diagnos blev den nya standarden över hela världen började medicinsk gemenskap använda ART för att beskriva ett terapeutiskt tillvägagångssätt som nu var mer än bara "mycket effektivt".

ART idag

Huvudskillnaden mellan HAART i slutet av 1990-talet / början av 2000-talet och ART idag är att HIV verkligen kan betraktas som ett kroniskt, hanterbart tillstånd. Inte bara kan en 20-åring som diagnostiserats med hiv idag leva långt in i 70-talet, men de kan göra det med droger som är säkrare, längre och lättare att ta.

Nyare läkemedel och läkemedelsklasser

Under de senaste åren har nyare klasser av antiretrovirala läkemedel utvecklats för att attackera viruset på olika sätt. Vissa förhindrar bindning av HIV till värdceller (inträde / bindningsinhibitorer), medan andra blockerar integrationen av viralkodning i värdcellens kärna (integrashämmare).

Dessutom har nyare versioner av PI, NRTI och NNRTI skapats som erbjuder bättre farmakokinetik (läkemedelsaktivitet), färre biverkningar och bättre läkemedelsresistensprofiler.

Ett sådant exempel är en uppdaterad version av Viread som heter tenofovir alafenamid (TAF). I stället för att ge läkemedlet direkt är TAF ett inaktivt "prodrug" som omvandlas av kroppen till tenofovir. Detta minskar dosen från 300 mg till 25 mg med samma kliniska resultat samtidigt som risken för njurproblem i samband med Viread-användning minskas.

Kombinationsläkemedel med fast dos

Ett annat framsteg inom terapi är utvecklingen av läkemedel med fast doskombination (FDC) som kan leverera komplett behandling med bara ett piller dagligen. Idag finns det 13 av dessa allt-i-ett-läkemedel som godkänts av FDA.

Enpillerformuleringar förbättrade inte bara vidhäftningsgraden utan har visat sig minska risken för allvarliga sjukdomar och sjukhusvistelser signifikant jämfört med antiretrovirala terapier med flera piller.

Omdefiniera kombinationsterapi

Termen HAART har länge varit synonymt med triple-drug therapy. Och även om det är sant att ART typiskt består av tre eller flera antiretrovirala medel, har förbättrad farmakokinetik nu gjort det möjligt att behandla HIV med endast två antiretrovirala läkemedel.

År 2019 godkände FDA den första kompletta tvåläkemedelsbehandlingen, känd som Dovato, som kombinerar en nyare integrashämmare som kallas dolutegravir och en äldre NRTI som heter lamivudin. Kombinationen har visat sig vara lika effektiv som standard trippelbehandling med färre biverkningar.

Ytterligare vänd definitionen av ART mot dess öra var 2021-frigöringen av en injicerbar terapi som kallas Cabenuva.

Cabenuva är den förstaen gång i månadenterapi som kan uppnå ihållande viral undertryckning med en injektion av integrashämmaren cabotegravir och en injektion av ett nyare NNRTI kallat rilpivirin.

Framsteg som dessa omdefinierar vad ART betyder och vad det så småningom kan bli.

Ett ord från Verywell

Även om målen för antiretroviral terapi förblir desamma, har ART idag bara en blicklikhet med det förflutna HAART. Utan undantag överväger fördelarna med behandlingen långt ifrån alla problem du har om läkemedlen eller deras biverkningar.

Dessutom omfattar fördelarna dem som inte är smittade. Landmarkforskning publicerad i en utgåva från 2019DeLansettdrog slutsatsen att personer med hiv som uppnår ett omätbart virus har en noll chans att smitta andra.

Dessa faktorer pekar ytterligare på behovet av hiv-testning och illustrerar varför den amerikanska arbetsgruppen för förebyggande tjänster rekommenderar en engångs-hiv-testning av alla amerikaner i åldrarna 15 till 65 som en del av ett rutinmässigt läkarbesök.