Vad är ett retrovirus?

Det humana immunbristviruset (HIV) är ett retrovirus vars gener kodas med ribonukleinsyra (RNA) istället för deoxiribonukleinsyra (DNA).

Ett retrovirus skiljer sig från ett traditionellt virus på det sätt som det infekterar, replikerar och orsakar sjukdom.

HIV är ett av endast två humana retrovirus i sin klass, varav det andra är humant T-lymfotropiskt virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Vad är ett retrovirus?

HIV och HTLV klassificeras som grupp IV-RNA-virus i familjenRetroviridae.De arbetar genom att infoga sitt genetiska material i en cell och sedan ändra dess genetiska struktur och funktion för att replikera sig själv.

HIV klassificeras vidare som ett lentivirus, en typ av retrovirus som binder till ett specifikt protein som kallas CD4.

Retroviridaevirus kaninfektera däggdjur (inklusive människor) och fåglar och är kända för att orsaka störningar i immunbrist såväl som tumörer.

Deras avgörande egenskaper är ett enzym som kallas omvänd transkriptas, som transkriberar RNA till DNA.

Under de flesta omständigheter omvandlar celler DNA till RNA så att det kan göras till olika proteiner. Men i retrovirus sker denna process i omvänd ordning (därav "retro" -delen), där virus-RNA omvandlas till DNA.

Hur HIV smittar

HIV skiljer sig från HTLV genom att det senare är ett deltaretrovirus. Medan båda kännetecknas av omvänd transkription replikeras lentivirus aggressivt, medan deltaretrovirus har minimal aktiv replikering när en infektion har upprättats.

För att HIV ska kunna infektera andra celler i kroppen, går det genom en sju-stegs livscykel (eller replikering), vilket resulterar i att en värdcell förvandlas till en HIV-genererande fabrik. Här är vad som händer:

1. Bindning: Efter att ha hittat och attackerat en CD4-cell fäster HIV sig på molekyler på CD4-cellens yta.
2. Fusion: När cellerna är bundna samman smälter HIV-virushöljet med CD4-cellmembranet, vilket gör att HIV kan komma in i CD4-cellen.
3. Omvänd transkription: Efter att den har kommit in i en CD4-cell släpper HIV och använder sedan ett omvänd transkriptasenzym för att omvandla sitt RNA till DNA.
4. Integration: Den omvända transkriptionen ger HIV chansen att komma in i CD4-cellens kärna, där den en gång inuti släpper ut ett annat enzym som kallas integras, som det använder för att införa sitt virala DNA i värdcellens DNA.
5. Replikering: Nu när HIV är integrerat i värd-CD4-cellens DNA börjar det använda maskinerna som redan finns inne i CD4-cellen för att skapa långa proteinkedjor, som är byggstenarna för mer HIV.
6. Montering: Nu rör sig de nya HIV-RNA- och HIV-proteinerna som tillverkas av värd-CD4-cellen till cellens yta och bildar omogna (icke-infektiösa) HIV.
7. Spirande: Denna omogna HIV - som inte kan infektera en annan CD4-cell - tvingar sig sedan ut ur värdens CD4-cell. Där släpper det ut ett annat HIV-enzym som kallas proteas, vilket bryter upp de långa proteinkedjorna i det omogna viruset. På så sätt skapar det det mogna - och nu infektiösa - viruset, som nu är redo att infektera andra CD4-celler.

Mål för terapi

Genom att förstå de replikationsmekanismer som beskrivs ovan kan forskare rikta sig mot och blockera vissa stadier av HIV-livscykeln.

Genom att störa dess förmåga att replikera kan viruspopulationen undertryckas till oupptäckbara nivåer, vilket är målet för antiretrovirala läkemedel mot HIV.

För närvarande finns det nio olika klasser av antiretrovirala läkemedel som används för att behandla HIV, grupperade efter det stadium av livscykeln de blockerar:

Inträdes- / tillbehörshämmare

Vad de gör: Binda till ett protein på utsidan av HIV, vilket förhindrar att HIV kommer in i CD4-celler.

Läkemedel i denna klass: Fostemsavir

Hämmare efter anslutning

Vad de gör: Blockera CD4-receptorer på ytan av vissa immunceller som HIV behöver för att komma in i cellerna.

Läkemedel i denna klass: Ibalizumab-uiyk

Fusionshämmare

Vad de gör: Blockera HIV från att komma in i CD4-cellerna i immunsystemet.

Läkemedel i denna klass: Enfuvirtid

CCR5-antagonister

Vad de gör: Blockera CCR5-coreceptorer på ytan av vissa immunceller som HIV behöver för att komma in i cellerna.

Läkemedel i denna klass: Maraviroc

Nukleosid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Vad de gör: Blockera omvänd transkriptas, ett enzym HIV behöver göra kopior av sig själv.

Läkemedel i denna klass: Abacavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxilfumarat, zidovudin

Icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Vad de gör: Binda till och senare ändra omvänd transkriptas, ett enzym HIV behöver göra kopior av sig själv.

Läkemedel i denna klass: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin

Proteashämmare (PI)

Vad de gör: Blockera HIV-proteas, ett enzym HIV behöver göra kopior av sig själv.

Läkemedel i denna klass: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)

Vad de gör: Blockera HIV-integras, ett enzym HIV behöver göra kopior av sig själv.

Läkemedel i denna klass: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Farmakokinetiska förstärkare ("boosters")

Vad de gör: Används vid HIV-behandling för att öka effektiviteten hos ett HIV-läkemedel som ingår i en HIV-behandling.

Läkemedel i denna klass: Cobicistat

Varför finns det inte ett antiretroviralt läkemedel som kan göra allt?

På grund av den höga genetiska variationen i HIV behövs antiretroviral kombinationsbehandling för att blockera olika stadier av livscykeln och säkerställa hållbar undertryckning. Hittills kan inget enskilt antiretroviralt läkemedel göra detta.

Utmaningar och mål

Lentivirus replikerar aggressivt - med en fördubblingstid på 0,65 dagar under akut infektion - men den replikationsprocessen är benägen för fel. Detta översätts till en hög mutationshastighet, under vilken flera HIV-varianter kan utvecklas hos en person inom en enda dag.

Många av dessa varianter är icke-livskraftiga och kan inte överleva. Andra är livskraftiga och utgör utmaningar för behandling och utveckling av vacciner.

Läkemedelsresistens

En viktig utmaning för att effektivt behandla HIV är virusets förmåga att mutera och reproducera medan en person tar antiretrovirala mediciner.

Detta kallas HIV-läkemedelsresistens (HIVDR), och det kan äventyra effektiviteten hos de nuvarande terapeutiska alternativen och målet att minska HIV-förekomst, dödlighet och sjuklighet.

Wild-HIV

HIV-läkemedelsresistens kan utvecklas som ett resultat av något som kallas "vildtyp" HIV, som är den dominerande varianten inom den obehandlade viralpoolen, tack vare det faktum att den kan överleva när andra varianter inte kan.

Viruspopulationen kan bara börja skifta när en person börjar ta antiretrovirala läkemedel.

Eftersom obehandlad HIV replikerar så snabbt och ofta inkluderar mutationer är det möjligt att en mutation kan bildas som kan infektera värdceller och överleva - även om personen tar antiretrovirala läkemedel.

Det är också möjligt att den läkemedelsresistenta mutationen blir den dominerande varianten och sprider sig. Dessutom kan resistens utvecklas till följd av dålig vidhäftning av behandlingen, vilket leder till multipel läkemedelsresistens och behandlingssvikt.

Ibland, när människor nyligen är smittade med hiv, ärver de en resistent virusstam från den som smittade dem - något som kallas överfört motstånd. Det är till och med möjligt för någon som nyligen smittats att ärva djup, multiläkemedelsresistens mot flera klasser av HIV-läkemedel.

Nyare HIV-behandlingar erbjuder mer skydd mot mutationer

Där vissa äldre HIV-läkemedel som Viramune (nevirapin) och Sustiva (efavirenz) kan utveckla HIV-resistens med en enda mutation, kräver nyare läkemedel många mutationer innan misslyckande inträffar.

Vaccinutveckling

Ett av de viktigaste hindren för att skapa ett allmänt effektivt HIV-vaccin är den genetiska mångfalden och variationen hos själva viruset. Istället för att kunna fokusera på en enda HIV-stam måste forskare redogöra för att den replikerar så snabbt.

HIV-replikeringscykel

Replikationscykeln för HIV tar lite mer än 24 timmar.

Och medan replikeringsprocessen är snabb är den inte den mest exakta - producerar många muterade kopior varje gång, som sedan kombineras för att bilda nya stammar när viruset överförs mellan olika människor.

Till exempel, i HIV-1 (en enda HIV-stam) finns det 13 distinkta undertyper och subtyper som är geografiskt kopplade, med 15% till 20% variation inom subtyper och variationer på upp till 35% mellan subtyper.

Detta är inte bara en utmaning när det gäller att skapa ett vaccin utan också för att vissa av de muterade stammarna är resistenta mot ART, vilket innebär att vissa människor har mer aggressiva mutationer av viruset.

En annan utmaning för att utveckla ett vaccin är något som kallas latenta reservoarer, som upprättas under det tidigaste stadiet av HIV-infektion och effektivt kan "dölja" viruset från immundetektering, liksom effekterna av ART.

Detta innebär att om behandlingen någonsin avbryts kan en latent infekterad cell återaktiveras, vilket gör att cellen börjar producera HIV igen.

Även om ART kan undertrycka HIV-nivåer kan det inte eliminera latenta HIV-reservoarer - vilket innebär att ART inte kan bota HIV-infektion.

Utmaningar med latenta HIV-reservoarer

Tills forskare kan "rensa" latenta HIV-reservoarer är det osannolikt att något vaccin eller terapeutiskt tillvägagångssätt kommer att utrota viruset helt.

Det finns också en utmaning med immunutmattning som kommer med en långvarig HIV-infektion. Detta är den gradvisa förlusten av immunsystemets förmåga att känna igen viruset och starta ett lämpligt svar.

Varje typ av HIV-vaccin, AIDS-botemedel eller annan behandling måste skapas med hänsyn till immunutmattning och hitta sätt att ta itu med och kompensera för den minskande förmågan hos en persons immunsystem över tiden.

Framsteg inom HIV-vaccinforskning

Det har dock gjorts några framsteg inom vaccinforskningen, inklusive en experimentell strategi som kallas "kick-and-kill". Man hoppas att kombinationen av ett latensomvändande medel med ett vaccin (eller andra steriliseringsmedel) kan lyckas med en botande, experimentell strategi som kallas "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill").

I huvudsak är det en tvåstegsprocess:

1. För det första används läkemedel som kallas latens-reverserande medel för att återaktivera latent HIV som gömmer sig i immunceller ("kick" eller "chock" delen).
2. Sedan, när immuncellerna har återaktiverats, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-läkemedel - rikta och döda de reaktiverade cellerna.

Tyvärr kan inte latensomvändande medel reducera storleken på virala reservoarer.

Dessutom involverar några av de mest lovande vaccinmodellerna hittills i stort sett neutraliserande antikroppar (bNAbs) - en sällsynt typ av antikropp som kan rikta sig mot majoriteten av HIV-varianter.

BNAbs upptäcktes först i flera HIV-elitkontroller - personer som verkar ha förmågan att undertrycka viral replikation utan ART och visar inga tecken på sjukdomsprogression. Några av dessa specialiserade antikroppar, som VRC01, kan neutralisera mer än 95% av HIV-varianterna.

För närvarande försöker vaccinforskare att stimulera produktionen av bNAbs.

En studie från 2019 som involverar apor visar löfte. Efter att ha fått ett enda skott av ett hiv-vaccin utvecklade sex av de 12 aporna i försöket antikroppar som signifikant försenade infektionen och - i två fall - till och med förhindrade det.

Detta tillvägagångssätt är fortfarande i de tidiga faserna av mänskliga prövningar, men i mars 2020 tillkännagavs att forskare för första gången kunde utveckla ett vaccin som inducerade mänskliga celler till att generera bNAbs.

Detta är en anmärkningsvärd utveckling, efter år av tidigare studier, som fram till denna tid har blivit motverkade av bristen på ett robust eller specifikt bNAb-svar.

HIV-vektorer inom genterapi

Inaktiverad HIV undersöks nu som ett potentiellt leveranssystem för att behandla andra sjukdomar - inklusive:

• Leukemi
• Allvarlig kombinerad immunbrist (SCID)
• Metakromatisk leukodystrofi

Genom att göra HIV till en icke-infektiös "vektor" tror forskare att de kan använda viruset för att leverera genetisk kodning till cellerna som HIV helst smittar.

Ett ord från Verywell

Genom att bättre förstå hur retrovirus fungerar har forskare kunnat utveckla nya läkemedel.

Men även om det nu finns behandlingsalternativ som inte tidigare fanns, kommer en persons bästa chans att leva ett långt, hälsosamt liv med HIV ner till att diagnostiseras så tidigt som möjligt via regelbunden testning.

En tidig diagnos innebär tidigare tillgång till behandling - för att inte tala om minskningen av HIV-associerad sjukdom och ökad livslängd.