Mosaikvaccin: HIV-genombrottet vi har väntat på?

Forskare har försökt i mer än 35 år att utveckla ett hiv-vaccin men har hittills bara sett fyra framsteg till mänskliga tester. Av dessa visade endast en - en dubbel vaccinmetod som testades i RV144-studien i Thailand 2006 - till och med delvis effekt.

Utmaningarna med hiv-vaccinutveckling är välkända och innefattar främst virusets förmåga att undvika kroppens immunförsvar. HIV: s förmåga att snabbt mutera har resulterat i ett stort antal virusstammar som enstaka eller till och med dubbla vacciner ännu inte har kunnat neutralisera.

Det är av den anledningen som den nya vaccinmodellen - känd som en mosaikbaserad regim - återfår förhoppningar bland forskare efter de mycket publicerade misslyckandena i AIDVAX-studien 2003, STEP-studien 2007 och HVTN505-studien 2013.

Vad är mosaiska vacciner?

Denna nya metod för förebyggande vaccin skiljer sig från tidigare modeller genom att den inte är begränsad till endast dominerande virusstammar.

Mosaikvaccinet tar istället bitar av olika HIV-virus och kombinerar dem för att framkalla ett bredare immunsvar.

Den ledande kandidaten, utvecklad av Janssen Pharmaceuticals, innehåller tre immunstimulerande proteiner (kallade mosaikantigener) som skapats från generna i många olika HIV-stammar. Antigenerna är inrymda i ett funktionshindrat förkylningsvirus - känt som adenovirus serotyp 26 (Ad26) - och levereras via injektion i en muskel.

Positiva resultat från tidiga studier har lett till snabb godkännande av vad som bara är den femte fas II-effektstudien på 35 år. Omväxlande känd som HVTN705, eller Imbokodo-försöket (Zulu-ordet för "slipsten" som används populärt i en anti-apartheid-motståndssång), kommer mosaiken Ad26-vaccinet att testas på 2600 icke-infekterade kvinnor i åldrarna 18 till 35 i Sydafrika , Malawi, Moçambique, Zambia och Zimbabwe.

Man hoppas att mosaikvaccinkandidaten kommer att förbättra effektiviteten på 31 procent av RV144-studien, vars resultat ansågs otillräckliga för HIV-förebyggande i stor skala.

Vetenskapligt bevis

Spänningen kring mosaiken Ad26-vaccinet initierades till stor del av forskning som publicerades iLancet2018 som utvärderade effekterna av vaccinet hos både människor och resusapa.

Fas I / II-studien, känd som APPROACH-studien, involverade 393 icke-infekterade vuxna i åldrarna 18 till 50, från 12 kliniker i Östafrika, Sydafrika, Thailand och USA. Varje deltagare valdes slumpmässigt för att få en av sju vaccinkombinationer eller placebo.

En första injektion gavs en månad före studien och sedan igen vid 12, 24 och 48 veckor. I vissa fall infördes ett ytterligare vaccin, inklusive ett som kallas ett gp140-vaccin som har samma utformning som en RV144-vaccinkandidat.

APPROACH-utredarna rapporterade att mosaikvaccinet, efter 96 veckor, inte bara tolererades väl utan utlöste ett anti-HIV-immunsvar oavsett vilken kombination av vacciner som användes. Det mest robusta svaret sågs hos de som fick både Ad26- och gp140-vaccinerna.

Ännu mer lovande var resultaten i den parallella simian-studien. För detta injicerades 72 rhesapor med mosaik Ad26-vaccinet och exponerades vid sex olika tillfällen för SIV, den simian versionen av HIV. Trots den höga riskexponeringen kunde 67% av de vaccinerade aporna förbli SIV-fria.

Hittills har försöksresultaten sett både hos människor och apor mestadels positiva.

Utmaningar och begränsningar

Efter framgången med APPROACH-studien kommer HTVN705 / Imbokodo-studien att använda både mosaiken Ad26 och gp140-vacciner. Varje deltagare får totalt sex vaccinationer, en initial dos vid inskrivning följt av en annan dos vid månad tre och en dubbel dos vid månader sex och 12.

Varje kvinna kommer att övervakas rutinmässigt i 24 till 36 månader och kontrollera biverkningar eller HIV-serokonversion (infektion). Resultat förväntas inte förrän 2021.

Baserat på vad vi vet är det osannolikt att de dubbla vaccinerna kommer att vara helt skyddande. Med tanke på den stora mångfalden av HIV är det troligt att vissa varianter kommer att undvika neutralisering och etablera tillflyktsorter, så kallade reservoarer, i kroppens celler och vävnader.

Vad forskare hoppas är att mosaikantigenerna kommer att "lära" immunsystemet att identifiera och blockera några av de mer virulenta virusstammarna även när de muterar. Om rättegången visar sig vara till och med måttligt framgångsrik - förebyggande av HIV med mer än 50 procent - kan effekten på den nya infektionsgraden bli enorm.

År 2017 smittades cirka 1,8 miljoner människor med hiv årligen, eller ungefär 50000 nya infektioner per dag. 36,7 miljoner människor levde med sjukdomen, varav 21 miljoner fick antiretroviral behandling.

Med monetära bidrag till global minskning av HIV anses ett vaccin - till och med ett måttligt effektivt - av vissa vara det enda realistiska hoppet att äntligen få slut på pandemin. Det är inom detta sammanhang som HTVN705 / Imbokodo-prövningen anses vara avgörande.

Andra vaccinförsök

Medan mycket av mediefokus har lagts på Imokodo-rättegången pågår andra lika viktiga utredningar. Vissa är inriktade på utvecklingen av ett förebyggande vaccin, medan andra är avsedda att vara terapeutiska, vilket innebär att de kan hjälpa till att kontrollera HIV, helst utan att behöva droger.

Förutom Imbokodo-studien pågår humana prövningar på två förebyggande vaccinkoncept:

1. Antikroppsmedierat skydd (AMP).
2. Ett vaccin som kallas ALVAC, som tidigare använts i RV144-studien.

Antikroppsmedierad förebyggande (AMP)

Antikroppsmedierad förebyggande (AMP) är ett tillvägagångssätt genom vilket forskare syftar till att identifiera och replikera en delmängd av naturligt förekommande immunceller, så kallade breda neutraliserande antikroppar (bNAbs), som kan döda ett brett spektrum av HIV-undertyper.

De mest avancerade av dessa undersökningar involverar VRC01-antikroppen som är känd för att döda över 90 procent av HIV-stammarna i provrörsstudier. Medan tidiga undersökningar av den passiva immuniseringen av VRC01-antikroppar har underpresterat - vilket endast ger kortvarig kontroll av infektion - undersöks andra potentiellt starkare bNAbs, inklusive N6-antikroppen som kan neutralisera 96 ​​procent av alla varianter.

En annan studie av användningen av VRC01-antikroppar som ett sätt att förebygga hiv, känd som HIV-före-exponeringsprofylakse (PrEP), pågår för närvarande i tio länder på tre kontinenter.

Känd som AMP-studien kommer undersökningen att omfatta två separata fas IIb-studier - en som involverar homosexuella, bisexuella och transpersoner i Brasilien, Peru och USA och den andra som involverar kvinnor i Afrika söder om Sahara. Resultat väntas 2020.

RV144 Uppföljning

RV144-prövningen avslöjade, trots sina brister, några av de viktigaste mekanismerna genom vilka nuvarande vaccinmodeller utvecklas. Denna studie involverade två vacciner:

1. AIDSVAX-vaccinet, en typ som misslyckades på egen hand 2003.
2. Ett nyare vaccin som kallas ALVAC, levererat i ett funktionshindrat kanarypoxvirus.

Tillsammans gav de dubbla vaccinerna det första beviset på betydande skydd hos icke-infekterade personer. Tyvärr visade RV144 och efterföljande RV305-studier att effekten var kortvarig och sjönk från en hastighet på 60 procent med 12 månader till 31 procent med 42 månader.

Med detta sagt visade sig specifika immunsvar från ALVAC-vaccinet så övertygande att en ny studie, kallad HVTN702 eller Uhambo (Zulu för "Journey") -prov, för närvarande pågår i Sydafrika.

Syftet med studien är att testa effekten av ALVAC-vaccinet för att förhindra HIV i kombination med en gp120-vaccinbooster. Fas IIb / III-studien, som pågår sedan november 2016, omfattade 5400 icke-infekterade män och kvinnor. ALVAC kommer att levereras i en initial intramuskulär injektion följt av en booster 12 månader senare. Resultat väntas 2020.

HIV Cure Research

Förutom att förebygga fortsätter forskare att utforska både funktionella botemedel och sterilisera botemedel mot HIV.

• En där en behandling, eller sannolikt en kombination av behandlingar, kontrollerar snarare än att utrota viruset.

• En som helt släpper ut och dödar alla viruspartiklar, en strategi som populärt kallas "kick-kill".

Båda botemedel tar en liknande inställning genom att de involverar två teoretiska steg:

1. Rensning av latenta reservoarer där hiv gömmer sig.
2. Användningen av ett läkemedel, vaccin eller immunterapeutiskt medel för att kontrollera eller döda det helt exponerade viruset.

Medan vi har gjort framsteg när det gäller att fastställa vilka verktyg som behövs för att uppnå botningarna, har själva verktygen saknats i forskningen. Till exempel har HDAC-hämmare som används för att behandla cancer visat sig vara effektiva för att "sparka" HIV från dess behållare, men hittills har de bara kunnat uppnå partiell clearance.

För att läkemedlen ska vara effektiva måste doserna ökas till toxiska nivåer. Men även då finns det ingen garanti för att alla partiklar skulle frigöras.

På liknande sätt är vi år borta från att utveckla något farmaceutiskt, vaccin eller immunterapeutiskt medel (eller kombination av medel) som kan neutralisera HIV i alla dess former.

Nyare, innovativa läkemedelskandidater är för närvarande under utredning, inklusive ABX464 (som uppnådde 25–50 procents clearance av hiv-behållare i tidiga studier på människa) och HIV Conserv-vaccinet (ett immunstimulerande läkemedel som gav bevis för funktionell HIV-kontroll).