PIK3CA-mutationer vid metastaserad bröstcancer

PIK3CA-genmutationer är genetiska förändringar som finns i vissa bröstcancer (liksom andra cancerformer) som tycks främja tumörernas tillväxt. PIK3 (fosfoinositid 3-kinas), proteinet som produceras av denna gen, är en del av en signalväg som har studerats i stor utsträckning i hopp om att stoppa tillväxten av metastaserad bröstcancer. PIK3CA-genmutationer är vanliga vid bröstcancer, och förekommer i ungefär 30% till 40% av tumörerna och förekommer oftast i östrogenreceptor-positiv bröstcancer.

Mutationen verkar vara viktig i utvecklingen av cancer, progression och motstånd mot vissa behandlingar inklusive HER2-riktade terapier och kemoterapi hos personer med HER2-positiv bröstcancer. Medan mutationen ansågs associerad med en sämre prognos tidigare kan det indikera en bättre prognos för hormonreceptorpositiva bröstcancer, åtminstone under de första tio åren efter diagnosen.

År 2019 godkändes läkemedlet Piqray (alpelisib) för postmenopausala kvinnor och män med hormonreceptor-positiv metastaserande bröstcancer som testar positivt för en PIK3CA-mutation. När den användes i denna inställning fördubblades kombinationen av Piqray och Faslodex (fulvestrant) nästan progressionsfri överlevnad hos personer som utvecklats med hormonbehandling.

PIK3-mutationer

Att förstå de genetiska förändringarna (genomförändringar) i cancerceller hjälper inte bara forskare att bättre förstå hur cancer kan växa och spridas, utan kan ge mål för läkemedel som kan kontrollera tillväxten av tumörer.

Cancerceller uppstår när en serie mutationer eller andra genetiska förändringar i en normal cell leder till en cell som växer okontrollerad. Inte alla mutationer är viktiga vid cancer.

PIK3-mutationer betraktas som "drivmutationer", genom att proteinerna som produceras av den genetiska förändringenkörcellens tillväxt.

Genetiska förändringar i cancerceller kan också hjälpa en cell att undvika död (apoptos), ändra dess ämnesomsättning och förbättra dess förmåga att bryta sig loss och resa till andra delar av kroppen (metastasera).

För dem som är bekanta med några av signalvägarna som är involverade i cancertillväxt, är PIK3CA i P13K / AKT / mTOR-vägen, en väg som är involverad i ett antal olika processer i celltillväxt.

Villkor och cancer i samband med PIK3CA-mutationer

Med genetisk testning nu tillgänglig för att leta efter enanlagtill cancer, talar om genmutationer som drivertillväxtav cancer kan vara mycket förvirrande. Detta är lättare att förstå genom att dela upp dessa mutationer i två kategorier:

• Germline-mutationer (ärftliga): Germline-mutationer är genetiska förändringar som förekommer från befruktningstidpunkten (ärftlig) och finns i varje cell i kroppen. Dessa mutationer kan öka risken för cancer men är vanligtvis inte riktade till behandling av cancer. BRCA-mutationer är ett exempel på könslinjemutationer. De flesta kimlinjemutationer (som de i BRCA-gener) förekommer i tumörundertryckande gener, gener som kodar för proteiner som fungerar för att reparera skadat DNA (till exempel från miljögifter) eller eliminera celler som inte kan repareras så att de kan '' t utvecklas till cancerceller.
• Somatiska (förvärvade) mutationer: Mutationer som PIK3CA-mutationer betraktas somatiska mutationer och förvärvas under processen att en cell blir en cancercell. De finns endast i vävnaden eller organet som påverkas av cancer och inte i andra kroppsceller. De anses inte vara ärftliga och kan inte överföras från en mor eller far till ett barn. När läkemedel (riktade terapier) är tillgängliga som riktar sig mot dessa mutationer, kallas mutationerna "målbara" (behandlingsbara) mutationer eller genetiska förändringar.

Förutom att spela en roll i många bröstcancer har PIK3CA-mutationer noterats i ett dussin andra cancerformer, särskilt livmodercancer, blåscancer, koloncancer och cancer i huvudet och halsen.

När somatiska PIK3CA-mutationer uppträder i tidig utveckling (embryonal utveckling) kan de leda till ett antal sällsynta störningar som kännetecknas av överväxt av vävnader. Tidpunkten för mutationen påverkar typen av överväxtstörning; störningar som kan vara milda eller svåra och sträcka sig från ett förstorat finger till ett förstorat ben till massiv förstoring av stora blodkärl.

Överraskande är inte förekomsten av cancer hos personer med dessa överväxtstörningar ökad. PIK3CA-mutationer har också noterats vid vissa godartade hudförhållanden såsom seborrheisk keratos.

Historia

Enzymet kodat av PIK3CA-genen, fosfoinositid 3-kinas (P13K) upptäcktes först som en signalgivare i celltillväxt 1988 och hittades först i solida cancer 2004. Sedan dess har hyperaktivering av P13K / AKT-signalering noteras vara en vanlig genetisk förändring av "drivkraften" i ett antal cancerformer.

Medan ett antal olika läkemedel har studerats som riktar sig mot P13K för behandling av metastaserande bröstcancer, var det inte förrän nyligen som en medicin som riktar sig mot en specifik underenhet av detta enzym (alfa-subenheten) visade sig vara effektiv hos vissa personer med metastaserande bröstcancer men med rimlig toxicitet.

Läkemedlet Piqray (alpelisib) godkändes i maj 2019 för postmenopausala kvinnor och män med metastaserande bröstcancer som har utvecklats med endokrin terapi.

Rollen för PIK3CA-mutationer vid bröstcancer

När man diskuterar PIK3CA-mutationer vid bröstcancer är det viktigt att notera att denna mutation kan samexistera med andra genetiska förändringar (såsom HER2).

Några av de sätt på vilka PIK3CA-mutationer tros spela en roll i bröstcancer inkluderar:

• Utveckling av bröstcancer: PIK3CA-mutationer verkar spela en viktig roll i onkogenes, eller cancerprocessen utvecklas i första hand. Detta stöds av det faktum att det verkar finnas en hög frekvens av PIK3CA-mutationer i steg 0 bröstcancer eller DCIS (duktalt karcinom in situ).
• Undvik celldöd: PIK3CA-mutationer tros vara associerade med bröstcancercellens förmåga att undvika programmerad celldöd (apoptos).
• Förmåga att sprida sig: PIK3CA-mutationer (de producerade proteinerna) kan öka cancercellernas förmåga att bryta sig loss och migrera till andra regioner (metastas).
• Behandlingsresistens: PIK3CA-mutationer kan associeras med resistens mot hormonella behandlingar för bröstcancer (endokrin resistens), resistens mot riktade terapier (specifikt HER2-riktade terapier) och resistens mot vissa kemoterapidroger.

Prevalens och hotspots

Förekomsten av PIK3CA-mutationer i bröstcancer totalt sett har uppskattats i några få studier. I en studie från 2018 upptäcktes mutationen i 34,1% till 41,1% av vävnadsbiopsier och 27,5 till 43,3 procent av flytande biopsier. Chansen att en enskild brösttumör kommer att bära en PIK3CA-mutation varierar dock med cancer.

Ungefär 80% av mutationerna förekommer i tre "hotspots" på genen: H1047R, E545K och E542K.

Egenskaper vid tidigt stadium av bröstcancer

Det finns några egenskaper som är associerade med PIK3CA-mutationer i tidigt stadium av bröstcancer, enligt en granskning från 2018 som publicerades iJournal of Clinical Oncology.

• Receptorstatus: PIK3CA-mutationer ses oftare i tumörer som är östrogenreceptor-positiva (ER +) och mindre vanligt i tumörer som var HER2-positiva (HER +). I denna studie hittades PIK3CA-mutationer i 37% av ER + / HER2-tumörer, 22% av HER2 + -tumörer och 18% av ER- / HER2-tumörer.
• Ålder vid diagnos: Åldern hos personer med tumörer som har en PIK3CA-mutation är något äldre (61 år jämfört med 58,4 år).
• Tumörgrad: Brösttumörer som innehåller en PIK3CA-mutation tenderar att vara mindre aggressiva (har lägre tumörgrad) än de utan mutationen.
• Tumörstorlek: Tumörer som har PIK3CA-mutationer tenderar att diagnostiseras i mindre storlek än de utan mutationen.
• Prognos: Medan personer med bröstcancer som hyser PIK3CA-mutationer befanns ha bättre sjukdomsfria överlevnadsnivåer under de första åren av uppföljningen, särskilt under de första fem åren efter diagnosen, var detta inte sant för den totala överlevnadsgraden. Med andra ord verkar PIK3CA-mutationer vara associerade med en bättre prognos tidigt efter diagnos (speciellt inom kinasdomänen H1047R) men verkar inte, åtminstone med de aktuella tillgängliga data, ha någon signifikant effekt på långsiktig prognos med bröstcancer. Detta kan vara relaterat till tidpunkten för återfall och kan förändras nu när medicinering är tillgänglig för behandling av personer med metastaserande bröstcancer som är positiva för en PIK3CA-mutation.
• Tidpunkt för återfall (tidigt mot sent): PIK3CA-mutationer är vanligare hos personer med östrogenreceptor-positiv bröstcancer, och det är nu känt att sen bröstcanceråterfall (ibland till och med några decennier senare) är vanligare i denna situation. Senaste bevis tyder på att hormonpositiva bröstcancer faktiskt är mer benägna att återkomma (komma tillbaka) fem till tio år efter diagnos än under de första fem åren. Hos personer som har brösttumörer som hyser PIK3CA-mutationer är återfallsfri överlevnad bättre än hos dem utan mutationen under perioden från diagnos till fem år efter diagnos, och något bättre under perioden från fem år till tio år efter diagnos, men prognosen efter tio år är opåverkad.

Effekt av PIK3CA-mutationer på behandlingar mot bröstcancer

PIK3CA-mutationer har kopplats till både ett bättre och ett sämre svar på bröstcancerbehandlingar beroende på receptorn och vilken typ av behandling som används.

HER2 Positiva bröstcancer

En studie från 2014 visade att HER2-positiva bröstcancer med en PIK3CA-mutation (21,4% av cancer i studien) var mindre benägna att uppnå ett fullständigt patologiskt svar när de behandlades med en kombination av neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi ges före operation) plus HER2-riktade terapier Kemoterapin var en kombination av en taxan såsom Taxol (paklitaxel) och en antracyklin såsom Adriamycin (doxorubicin).

Detta gällde även hos personer som behandlades med två HER2-riktade läkemedel, både Herceptin (trastuzumab) och Tykerb (lapatinib). Med detta sagt var sjukdomsfri och total överlevnad lika i både de med och utan mutationen.

Flera efterföljande studier har hittat liknande resultat, särskilt hos personer som hade både HER2-positiva och östrogenreceptor-positiva tumörer.

Metastaserad östrogenreceptor-positiv bröstcancer

En studie från 2019 visade att personer med metastaserad ER + -bröstcancer som hade tumörer med en PIK3CA-mutation i H1047R-domänen var känsligare (svarade bättre) på läkemedlet Afinitor (everolimus). Afinitor är ett läkemedel som klassificeras som en mTOR-hämmare .

Behandling specifikt inriktad på mutationen är nu tillgänglig.

Testning

Testning av en PIK3CA-mutation kan göras antingen på ett vävnadsprov (från en biopsi) eller ett blodprov (flytande biopsi). En flytande biopsi är mindre invasiv, men om testet är negativt rekommenderas en vävnadsbiopsi för att leta efter mutationen.

Tillsammans med godkännandet av Piqray för personer med metastaserande bröstcancer (MBC) med PIK3CA-mutationer godkändes ett kompletterande diagnostiskt test Therascreen. Förutom att bestämma vem som kan svara på Piqray, kan testning hjälpa till att förutsäga prognoser med tidigt stadium av bröstcancer och förutsäga svar på andra behandlingar.

Piqray (Alpelisib) för MBC med PIK3CA-mutationer

Fram till nyligen hade läkemedel utvärderats för behandling av metastaserande bröstcancer som riktade sig till P13K. Tyvärr begränsade toxiciteten hos dessa terapier (som riktade sig till alla underenheter av enzymet) fördelen.

Läkemedlet Piqray (alpelisib) var den första P13K-hämmare som godkändes för bröstcancer 2019. Till skillnad från tidigare läkemedel riktar Piqray endast till α-subenheten (en P13Kα-subenhetsspecifik hämmare), den enda subenheten som vanligtvis aktiveras.

I en klinisk fas 3-studie (SOLAR-1) från 2019 som publicerades i New England Journal of Medicine, fördubblade kombinationen av Piqray och Faslodex (fulvestrant) den progressionsfria överlevnadsgraden för personer med metastaserande bröstcancer som var positiva för PIK3CA-mutationer från 5,7 månader till 11,0 månader.

Piqray är nu godkänt för postmenopausala kvinnor och män med östrogenreceptor-positiv metastaserande bröstcancer som har utvecklats med endokrin (hormon) behandling som tamoxifen eller en aromatashämmare. De vanligaste biverkningarna inkluderar högt blodsocker (hyperglykemi), utslag och diarré.

Ett ord från Verywell

Att bestämma mutationer som finns i en brösttumör som driver tillväxt kan hjälpa till att förutsäga beteendet hos dessa cancerformer, det potentiella svaret på behandlingar och om människor kvalificerar sig för ett läkemedel som har visat sig förbättra progressionsfri överlevnad vid metastaserad bröstcancer. Medan många framsteg har gjorts i behandlingen av bröstcancer i tidigt stadium, är metastaserande bröstcancer fortfarande utmanande att behandla, med en medianöverlevnadsgrad på bara tre år. Att se framsteg inom behandlingen av avancerade cancerformer som detta är uppmuntrande och behövs om överlevnadsgraden ska förbättras.