Ärftliga och förvärvade genmutationer: Skillnader i cancer

Skillnaden mellan ärftlig (könslinje) och förvärvad (somatisk) genmutation i cancer kan leda till mycket förvirring. Detta gäller särskilt om du hör om genetisk testning för en genetisk predisposition för cancer samtidigt som du hör om genetisk testning för mutationer som kan behandlas i en redan närvarande cancer.

Somatiska mutationer är de som förvärvas under bildandet av cancer och som inte förekommer vid födseln. De kan inte överföras till barn och finns endast i celler som drabbas av cancer. Riktade terapier är nu tillgängliga för många genmutationer som finns i tumörer som ofta kan kontrollera tillväxten av cancer (åtminstone under en tidsperiod).

Germline-mutationer är däremot ärvda från en mor eller far och ökar chansen att en person utvecklar cancer. Som sagt, det finns överlappning mellan de två som ger ytterligare förvirring. Vi kommer att ta en titt på exakt vad en genmutation är, egenskaperna hos ärftliga och förvärvade mutationer och ge exempel som du kanske känner till.

Genmutationer och cancer

Genmutationer är viktiga i utvecklingen av cancer eftersom det är detackumulationav mutationer (DNA-skador) som resulterar i cancerbildning. Gener är DNA-segment, och dessa segment är i sin tur ritningen för produktion av proteiner.

Inte alla genmutationer ökar risken för att utveckla cancer, utan snarare är det mutationer i gener som ansvarar för tillväxten av celler (drivmutationer) som kan leda till utveckling av sjukdomen. Vissa mutationer är skadliga, andra orsakar inga förändringar och andra är faktiskt fördelaktiga.

Gener kan skadas på ett antal sätt. Baserna som utgör ryggraden i DNA (adenin, guanin, cytosin och tymin) är koden som tolkas. Varje tre baser är associerade med en viss aminosyra. Proteiner bildas i sin tur av kedjor av aminosyror.

Förenklat kan mutationer involvera substitution, radering, addition eller omarrangering av baspar. I vissa fall kan delar av två kromosomer bytas ut (translokation).

Typer av genmutationer och cancer

Det finns två primära typer av gener som är involverade i cancerutveckling:

Onkogener: Protooncogenes är gener som normalt finns i kroppen som kodar för celltillväxt, varvid de flesta av dessa gener är "aktiva" främst under utveckling. När de muteras omvandlas protoonkogener till onkogener, gener som kodar för proteiner som driver tillväxten av celler senare i livet när de vanligtvis skulle vara vilande. Ett exempel på en onkogen är HER2-genen som finns i stort ökat antal i ungefär 25% av bröstcancertumörer såväl som vissa lungcancertumörer.

Tumörundertryckande gener: Tumörundertryckningsgener kodar för proteiner som i huvudsak har en anticancereffekt. När gener skadas (se nedan) kan dessa proteiner antingen reparera skadan eller leda till att den skadade cellen dör (så att den inte kan fortsätta växa och bli en malign tumör). Inte alla som exponeras för cancerframkallande ämnen kommer att utveckla cancer, och närvaron av tumörundertryckande gener är en del av anledningen till att så är fallet. Exempel på tumörsuppressorgener inkluderar BRCA-gener och p53-genen.

Det är vanligtvis (men inte alltid) en kombination av mutationer i onkogener och tumörundertryckande gener som leder till utveckling av cancer.

Hur genmutationer uppstår

Gener och kromosomer kan skadas på ett antal olika sätt. De kan skadas direkt, t.ex. genom strålning eller indirekt. Ämnen som kan orsaka dessa mutationer kallas cancerframkallande ämnen.

Medan cancerframkallande ämnen kan orsaka mutationer som börjar processen med cancerbildning (induktion), kan andra ämnen som inte är cancerframkallande själva leda till progression (promotorer). Ett exempel är nikotins roll i cancer. Nikotin ensamt verkar inte vara en inducerare av cancer, men kan främja utvecklingen av cancer efter exponering för andra cancerframkallande ämnen.

Mutationer förekommer också ofta på grund av kroppens normala tillväxt och metabolism. Varje gång en cell delar sig finns det en chans att ett fel inträffar.

Epigenetik

Det finns också icke-strukturella förändringar som verkar vara viktiga vid cancer. Fältet med epigenetik tittar på förändringar i uttrycket av gener som inte är relaterade till strukturella förändringar (såsom DNA-metylering, histonmodifiering och RNA-interferens). I detta fall är "bokstäverna" som utgör koden som tolkas oförändrade, men genen kan i huvudsak slås på eller av. En uppmuntrande punkt som har stigit från dessa studier är att epigenetiska förändringar (i motsats till strukturella förändringar) i DNA ibland kan vara reversibla.

När vetenskapen om cancergenomik utvecklas är det troligt att vi lär oss mycket mer om de specifika cancerframkallande ämnen som leder till cancer. Redan har den "genetiska signaturen" av en tumör i vissa fall visat sig misstänka en viss riskfaktor. Till exempel är vissa mutationer vanligare hos personer som röker som utvecklar lungcancer, medan andra mutationer ofta ses hos aldrig rökare som utvecklar sjukdomen.

Somatiska (förvärvade) genmutationer i cancer

Somatiska genmutationer är de som förvärvas efter födseln (eller åtminstone efter befruktningen eftersom vissa kan förekomma under fostrets utveckling i livmodern). De finns endast i cellerna som blir en malign tumör och inte i alla kroppens vävnader. Somatiska mutationer som inträffar tidigt i utvecklingen kan påverka fler celler (mosaik).

Somatiska mutationer kallas ofta förarmutationer eftersom de driver cancerframväxten. Under de senaste åren har ett antal mediciner utvecklats som riktar sig till dessa mutationer för att kontrollera tillväxten av en cancer. När en somatisk mutation detekteras för vilken en riktad terapi har utvecklats kallas den för enhandlingsbarmutation. Medicinområdet som kallas precisionsmedicin är ett resultat av mediciner som detta som är utformade för specifika genmutationer i cancerceller.

Du kan höra termen "genomiska förändringar" när du pratar om dessa terapier eftersom inte alla förändringar är mutationer i sig. Till exempel består vissa genetiska förändringar av omläggningar och mer.

Några exempel på genomförändringar i cancer inkluderar:

• EGFR-mutationer, ALK-omarrangemang, ROS1-omarrangemang, MET och RET vid lungcancer
• BRAF-mutationer i melanom (finns också i vissa lungcancer)
• HER2 riktade terapier för bröstcancer
• mTOR-hämmare för njurcancer

Germline (ärftliga) genmutationer i cancer

Germline-mutationer är de som ärvs från en mor eller far och är närvarande vid tidpunkten för befruktningen. Uttrycket "könslinje" beror på att mutationerna förekommer i ägg och spermier som kallas "könsceller". Dessa mutationer finns i alla kroppsceller och förblir under hela livet.

Ibland inträffar en mutation vid tidpunkten för befruktningen (sporadiska mutationer) så att den inte ärvs från en mor eller far men kan överföras till avkomma.

Kimlinjemutationer kan vara autosomalt dominerande (om en förälder har mutationen är det 50-50 chans att ett barn kommer att ärva mutationen) eller autosomal recessiv (i genomsnitt kommer var fjärde barn att ärva mutationen).

Germline-mutationer varierar också i deras "genomträngning". Gengenomträngning avser andelen människor som bär en viss variant av en gen som kommer att uttrycka "drag". Inte alla som bär en BRCA-mutation eller någon av de andra genmutationer som ökar risken för bröstcancer utvecklar bröstcancer på grund av "ofullständig penetration."

Förutom skillnader i penetration med en specifik genmutation, finns det också en skillnad i penetration mellan genmutationer som ökar risken för cancer. Vid vissa mutationer kan risken för cancer vara 80%, medan med andra kan risken endast ökas något.

Hög och låg penetrans är lättare att förstå om du tänker på genens funktion. En gen kodar vanligtvis för ett specifikt protein. Proteinet som härrör från ett onormalt "recept" kan bara vara lite mindre effektivt för att göra sitt jobb eller kanske helt oförmöget att göra sitt jobb.

En specifik typ av genmutation, såsom BRCA2-mutationer, kan öka risken för ett antal olika cancerformer (det finns faktiskt många sätt på vilka BRCA2-genen kan muteras).

När cancer utvecklas på grund av kimlinjemutationer anses de vara ärftliga cancerformer, och kimkroppsmutationer anses vara ansvariga för 5% till 20% av cancer.

Uttrycket "familjär cancer" kan användas när en person har en känd genetisk mutation som ökar risken, eller när en mutation eller annan förändring misstänks baserat på gruppering av cancer i familjen, men nuvarande testning kan inte identifiera en mutation. Vetenskapen kring cancerens genetik expanderar snabbt, men på många sätt fortfarande i sin linda. Det är troligt att vår förståelse för ärftlig / familjär cancer kommer att öka betydligt inom en snar framtid.

Genomomfattande associeringsstudier (GWAS) kan också avslöja. I vissa fall kan det vara en kombination av gener, inklusive gener som finns i en betydande del av befolkningen, som ger en ökad risk. GWAS tittar på hela genomet hos människor med en egenskap (som cancer) och jämför det med människor utan egenskapen (som cancer) för att leta efter skillnader i DNA (enkel nukleotidpolymorfismer). Dessa studier har redan funnit att ett tillstånd som man tidigare ansåg vara till stor del miljövänligt (makuladegeneration vid ålder) faktiskt har en mycket stark genetisk komponent.

Överlappning och förvirring

Det kan finnas överlappning mellan ärftliga och förvärvade mutationer, och detta kan leda till betydande förvirring.

Specifika mutationer kan vara somatiska eller groddar

Vissa genmutationer kan vara antingen ärftliga eller förvärvade. Till exempel är de flesta p53-genmutationer somatiska eller utvecklas under vuxenlivet. Mycket mindre vanligt kan p53-mutationer ärva och ge upphov till ett syndrom som kallas Li-Fraumenis syndrom.

Inte alla riktbara mutationer är somatiska (förvärvade)

EGFR-mutationer med lungcancer är vanligtvis somatiska mutationer som förvärvats under utvecklingen av cancer. Vissa personer som behandlas med EGFR-hämmare utvecklar en resistensmutation som kallas T 790M. Denna "sekundära" mutation gör att cancercellerna kan kringgå den blockerade vägen och växa igen.

När T 790M-mutationer påträffas hos personer som inte har behandlats med EGFR-hämmare, kan de emellertid representera kimlinjemutationer, och personer som har germline T 790M-mutationer och aldrig har rökt är mer benägna att utveckla lungcancer än de utan mutationen som har rökt.

Effekt av germline-mutationer på behandling

Även när somatiska mutationer förekommer i en tumör kan närvaron av könslinjemutationer påverka behandlingen. Till exempel kan vissa behandlingar (PARP-hämmare) ha relativt liten användning bland personer med metastaserande cancer i allmänhet, men kan vara effektiva hos dem som har BRCA-mutationer.

Interaktion mellan ärftliga och somatiska genmutationer

När man lägger till ytterligare förvirring tror man att ärftliga och somatiska genmutationer kan interagera i utvecklingen av cancer (karcinogenes) såväl som progression.

Genetisk testning jämfört med genomisk testning med bröstcancer

Genetisk testning i samband med bröstcancer har varit särskilt förvirrande och kallas ibland antingen genetisk testning (när man letar efter ärftliga mutationer) eller genomisk testning (när man letar efter förvärvade mutationer, såsom att avgöra om särskilda mutationer finns i en brösttumör som ökar risken för återfall och skulle därför föreslå att kemoterapi bör ges).

Ett ord från Verywell

Att lära sig om skillnaderna mellan ärftliga och förvärvade genmutationer är förvirrande men mycket viktigt. Om du har en älskad som har fått höra att de har en genmutation i en tumör kan du vara rädd för att du också kan vara i riskzonen. Det är bra att veta att majoriteten av dessa mutationer inte är ärftliga och därför inte ökar din risk. Å andra sidan, med en medvetenhet om kimlinjemutationer ger människor möjlighet att genomföra genetiska tester när det är lämpligt. I vissa fall kan åtgärder vidtas för att minska risken. Människor som har en könsmutationsmutation och hoppas kunna minska risken för att utveckla cancer kallas nu förebyggande (överlever en PRE-disposition för cancer).