En översikt över JAK-hämmare

Janus-kinas (JAK) -hämmare är en grupp läkemedel som hämmar aktivitet och respons hos ett eller flera av Janus-kinasenzymerna (JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2). Dessa enzymer främjar normalt inflammation och autoimmunitet. Genom att störa enzymsignalvägarna kan JAK-hämmare användas för att behandla cancer och inflammatoriska sjukdomar, såsom reumatoid artrit (RA) och psoriasisartrit (PsA).

JAK-hämmare finns i pillerform, vilket vanligtvis är mer tilltalande än att behöva få en injektion eller infusion för ett biologiskt läkemedel.

Jiaqi Zhou / Verywell

Endast en handfull JAK-hämmare är för närvarande tillgängliga i USA.

Dom är:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Alla godkända JAK-hämmare riktar sig mot alla JAK-enzymer. Flera andra som för närvarande är i utvecklingsledningen är selektiva för vissa JAK-enzymer.

Vad dem gör

Överdriven inflammation kan vara ett problem vid tillstånd som RA, cancer och andra inflammatoriska tillstånd.

Cytokiner är inflammatoriska proteiner som fäster vid receptorer på immunceller. Detta signalerar JAK-enzymer för att tillsätta kemiskt fosfat till sina receptorer, vilket lockar signalomvandlare och aktivator för transkriptionsproteiner (STAT). STAT-proteinerna ökar ytterligare inflammation.

Överaktivitet i denna process kan göra dig mottaglig för alla typer av autoimmuna sjukdomar - tillstånd där ditt immunsystem attackerar friska, normala vävnader i kroppen.

JAK-enzymer är viktiga bidragande till processen som skapar och upprätthåller autoimmunitet. Genom att blockera dessa enzymer hämmar JAK-hämmare den autoimmuna processen och minskar effekten av meddelandena från cytokiner, vilket lugnar ett felaktigt immunförsvar, hjälper till att lindra inflammation och lindrar andra relaterade symtom.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz fick godkännande från U.S. Food and Drug Administration (FDA) 2012 och är ett av de mest förskrivna läkemedlen i sin klass.

Användningar

Xeljanx är godkänt för behandling av:

• Reumatism
• Psoriasisartrit
• Ulcerös kolit

Även om det för närvarande inte är godkänt för andra användningsområden, har flera studier antytt att Xeljanz kan vara effektivt vid behandling:

• Crohns sjukdom
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Atopisk dermatit

Läkemedlet kan användas off-label för dessa och andra tillstånd.

Formuleringar och dosering

Läkemedlet finns i ett 5 mg (mg) piller och en 11 mg tablett med förlängd frisättning.

Pågående forskning

Forskning om effekten av Xeljanx på psoriasis har gett positiva resultat.

En analys från 2019 iBritish Journal of Dermatologysamlade data från en fas 2-studie, fyra fas 3-studier och en långvarig förlängningsstudie bestående av psoriasispatienter som använde tofacitinib. Forskare fann att de som använde tofacitinib upplevde en minskning av symtomen, inklusive hudplack, vilket ledde till en förbättrad livskvalitet.

Läkemedlet tolererades väl, och säkerhet och biverkningar liknade de för sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) -behandlingar. Vidare visade deltagare som tog 10 mg per dag större förbättring än de som tog 5 mg dagligen.

Läkemedlets effektivitet var jämförbar med metotrexat eller det biologiska Enbrel (etanercept) i en dos av 50 per vecka. Den högre dosen var jämförbar med en Enbrel-dos på 100 mg per vecka.

Författarna drog slutsatsen att Xeljanz har en nytta-riskprofil som liknar andra systemiska behandlingar och är ett bättre alternativ för personer som föredrar oral behandling framför injicerbara biologiska läkemedel.

Xeljanz för reumatoid artrit

Forskning publicerad i januari 2019-utgåvan avLancetantyder att JAK-hämmare är den säkraste och mest effektiva behandlingen för alopecia areata, ett autoimmunt tillstånd som får hår att falla ut i fläckar. Läkemedlen tros blockera nyckelns signalvägar som är ansvariga för sjukdomsaktivitet.

Olumiant (baricitinib)

FDA godkände Olumiant 2018.

Användningar

Olumiant är godkänt för vuxna med måttligt till svår aktiv reumatoid artrit som inte tidigare hade ett adekvat svar på behandlingar med metotrexat eller tumörnekrosfaktor (TNF).

Det hade godkänts i Europa som en andra linjens behandling för måttlig till svår RA hos vuxna, antingen som monoterapi (enstaka läkemedelsbehandling) eller i kombination med metotrexat.

Även om det inte var godkänt för denna användning vid den här tiden föreslog en studie från 2020 att kombinera baricitinib med direktverkande antivirala medel skulle kunna minska smittsamhet, viral replikering och inflammation i samband med COVID-19.

Baricitinib har också studerats som psoriasisbehandling. En studie från 2016 rapporterade signifikant förbättring av symtomen, men mer forskning behövs. Användning mot psoriasis anses vara off-label.

Formuleringar och dosering

Olumiant finns som en 2 mg tablett som tas en gång dagligen. FDA godkände inte dosen 4 mg, med hänvisning till allvarliga biverkningar. Studier har visat att övre luftvägsinfektioner och höga kolesterolnivåer var sällsynta men oftare med baricitinib vid högre doser. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s>

Pågående forskning

Enligt en rapport från 2019 publicerad iArtrit och vårdforskning,Olumiant monoterapi på 4 mg per dag ger effektiv sjukdomsbekämpning hos personer med reumatoid artrit.

Patienterna i studien som inte svarade bra på enbart baricitinib visade förbättrad sjukdomskontroll när metotrexat tillsattes.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi blev först FDA-godkänt 2011.

Användningar

Jakifi är godkänd för behandling av:

• Mellanlig eller högriskmyelofibros, inklusive primär myelofibros
• Post-polycytemia vera myelofibros
• Post-essentiell trombrocytemi myelofibros

Ruxolitinib kan användas utanför märket för flera andra indikationer.

Det studeras som en potentiell behandling för transplantat-mot-värd-sjukdom. Hittills har resultaten varit lovande hos personer med denna sjukdom som inte har svår diarré eller som inte svarade bra på andra tillgängliga terapier. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s>

Det undersöks också för:

• Plackpsoriasis
• Alopecia areata
• Återfall diffus stort B-celllymfom
• Perifert T-celllymfom

Formuleringar och dosering

Detta läkemedel finns i tablettform i doser från 5 mg upp till 25 mg. Antalet blodplättar måste övervakas innan Jakafi startas och samtidigt tas det på grund av risken för trombocytopeni, anemi och neutropeni.

Pågående forskning

Ruxolitinib (INCB18424) utvecklades för behandling av mellanlig eller högrisk myelofibros som påverkar benmärgen och för polycytemi vera när andra behandlingar har misslyckats. Den är utformad för att hämma JAK1 och JAK2. Fas 3-studier har visat betydande fördelar med att lindra symtom på myelofibros.

I slutet av 2011 godkändes aktuell Ruxolitinib för behandling av myelofibros. Det godkändes 2014 för behandling av polycytemia vera.

Ruxolitinib-kliniska prövningar pågår för närvarande för behandling av plackpsoriasis, alopecia areata, bukspottkörtelcancer och två typer av lymfom.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq är ett nyare läkemedel i denna grupp, efter att ha fått FDA-godkännande 2019.

Användningar

Rinvoq är godkänd för behandling av vuxna med måttligt till svår aktiv reumatoid artrit som inte svarade bra eller inte kunde tolerera metotrexat.

Studier pågår för Rinvoq som en behandling för:

• Crohns sjukdom
• Ulcerös kolit
• Atopisk dermatit
• Ankyloserande spondylit
• Psoriasis
• Psoriasisartrit
• Inflammatorisk tarmsjukdom

Dessa användningar har inte godkänts av FDA och betraktas därför som off-label.

Formuleringar och dosering

Detta läkemedel finns i en 15 mg tablettform som ska tas en gång om dagen.

Pågående forskning

Resultaten har generellt sett varit positiva för Rinvoq som en behandling för de icke godkända användningarna som anges ovan.

Forskning som publicerades i slutet av 2019 rapporterade att upadacitinib var effektivt och tolererades väl hos personer med aktiv ankyloserande spondylit som inte tolererade eller svarade bra på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Författarna rekommenderade ytterligare undersökning av läkemedlet för axiella sponyloartritstyper.

Vad finns i rörledningen?

Pipeline-läkemedel utvecklas och testas för närvarande men är ännu inte FDA-godkända för användning. Var och en av dessa läkemedel måste gå igenom tre faser av kliniska prövningar innan de kan tas till FDA för godkännande.

Flera JAK-hämmare tar sig igenom rörledningen och genomgår kliniska prövningar som syftar till att bestämma deras säkerhet och effektivitet vid behandling av olika autoimmuna tillstånd.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib är en mycket selektiv JAK1-hämmare som testas som en behandling för:

• Reumatism
• Psoriasisartrit
• Inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• HIV-sjukdom

"Mycket selektiv" betyder att det endast riktar sig mot vissa JAK-enzymer snarare än en stor grupp av dem. Forskare antar att detta kan betyda högre doser med färre biverkningar.

Status

Fas 3-prövningar har avslutats. I slutet av 2019 lämnade tillverkaren in en ny läkemedelsansökan (NDA) tillsammans med en ansökan om prioriterad granskning, vilket ibland påskyndar godkännandeprocessen.

I augusti 2020 avvisade FDA läkemedlet på grund av toxicitet. Ansökningar har också skickats till tillsynsmyndigheter i Europa och Japan.

Forskningshöjdpunkter

Här är ett urval av hämtningar från forskning om filgotinib hittills.

Använd för RA:

• Två fas 2b-studier för RA har visat att detta läkemedel är effektivt både i kombination med metotrexat och som monoterapi.
• Fas 3-studier har visat att filgotinib är effektivt för personer med aktiv RA som inte svarade på eller inte kunde tolerera biologiska DMARDs och för dem som aldrig har tagit metotrexat.
• En årslång fas 3-studie visade att resultaten var konsekventa för hela studiens varaktighet.
• En analys som jämförde filgotinib vid olika doser och i kombination med olika RA-läkemedel visade att en daglig dos av antingen 100 mg eller 200 mg plus metotrexat var den mest effektiva behandlingsregimen för RA. Författarna rapporterar ingen signifikant risk för allvarliga biverkningar.

Används för andra sjukdomar:

• För psoriasisartrit visade en fas-2-studie från 2020 att filgotinib signifikant förbättrade hälsorelaterad livskvalitet hos 131 deltagare.
• För Crohns sjukdom visade en fas-2-studie 2017 att filgotinib ledde till remission av symtom betydligt mer än placebo hos personer med aktiv sjukdom.
• Enligt en annan 2020-studie verkar filgotinib göra fördelaktiga förändringar som kan minska immunsystemets aktivering vid HIV-sjukdom.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib hämmar två specifika enzymer, JAK 1 och JAK 3, och undersöks för närvarande för behandling av reumatoid artrit.

Status

Fas 3-studier är avslutade och tillverkaren har lämnat in en ny läkemedelsansökan till FDA. Detta läkemedel är godkänt för behandling av reumatoid artrit i Japan under varumärket Smyraf.

Forskningshöjdpunkter

• Läkemedlet har visat sig förbättra RA-resultaten i två fas-2b-studier.
• Två fas 3-studier har visat att peficitinib kan förbättra resultaten hos personer med RA som inte svarade bra på andra läkemedel och har måttligt till svår aktiv sjukdom.
• Studier tyder på att peficitinib är bättre än placebo när det gäller att minska symtomen och undertrycka ledskador.
• Det var väl tolererat och hade positiva resultat som förblev konsekventa under hela ett års studier.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib undersöks som en behandling för:

• Plackpsoriasis
• Kronisk transplantat-mot-värdsjukdom

Det har också föreslagits som en möjlig behandling för COVID-19 på grund av specifika effekter det har på immunsystemet.

Status

Fas 2-studier pågår för närvarande för att testa effektiviteten och säkerheten för Itacitinib för behandling av plackpsoriasis. Läkemedlet har gått vidare till fas 3 för kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom trots att det misslyckats i studier för den akuta formen av tillståndet.

Från och med mitten av 2020 hade forskning ännu inte påbörjats för COVID-19.

Forskningshöjdpunkt

En fas 2-studie som publicerades 2016 visade signifikant förbättring av en bedömning av plackpsoriasis-symtom.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib är en oral selektiv JAK1-hämmare som för närvarande undersöks för behandling av:

• Plackpsoriasis
• Atopisk dermatit, måttlig till svår, hos vuxna och ungdomar
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Autoimmuna sjukdomar med JAK1-involvering

Status

Detta läkemedel är ännu inte godkänt för användning. I juni 2020 inleddes kliniska prövningar av fas 2, fas 2b och fas 3 för abrocitinib som behandling för atopisk dermatit. Minst en fas 2-prövning för plackpsoriasis har slutförts. Andra potentiella användningsområden är i tidigare steg av studien.

Forskningshöjdpunkter

• Abrocitinib har slutfört minst en fas 2-studie som visar att det förbättrade symtomen och tolererades väl.
• Forskning från en studie från British Association of Dermatologists 2017 visar att abrocitinib tolererades väl och effektivt för att förbättra symtomen på måttlig till svår plackpsoriasis.
• En studie från 2018 föreslog att läkemedlet skulle kunna vara till nytta vid inflammatoriska sjukdomar i allmänhet.

SHR0302

SHR0302 tros vara en mycket selektiv JAK1-, JAK2- och JAK3-hämmare. Det undersöks som en möjlig behandling för:

• Reumatism
• Ankyloserande spondylit
• Lupus
• Crohns sjukdom
• Ulcerös kolit
• Alopecia areata
• Atopisk dermatit
• Myoproliferativa tumörer (en typ av blodcancer)
• Leverfibros (en leversjukdom)

Status

Detta läkemedel är ännu inte godkänt för användning. I maj 2020 inledde forskare i USA och Kina fas 2 kliniska prövningar för alopecia areata, och kinesiska forskare inledde en fas 1-studie för leverinsufficiens. I juni 2020 inleddes fas 2 och 3-studier för ankyloserande spondylit.

År 2019 påbörjades kliniska fas 2-studier för ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Läkemedlet har också nått fas 2-studier för atopisk dermatit. Fas 3-studier för reumatoid artrit förväntas avslutas 2022. Preliminär forskning har börjat för lupus.

Forskningshöjdpunkter

Hittills har väldigt lite forskning om detta läkemedel avslutats och publicerats.

• En studie från 2019 föreslog att SHR0302 kan hämma tillväxten av myoproliferativa neoplasmer och sänka inflammation genom att ändra JAK-STAT-signalvägen. Dessa effekter var dock svagare än Jakafis.
• En studie från 2016 visade att SHR0302 kan lindra leverfibros genom att inrikta sig på funktioner hos leverstellatceller.
• En studie från 2016 visade att läkemedlet gjorde många potentiellt fördelaktiga förändringar av immunfunktionen hos råttor med läkemedelsinducerad artrit.

BMS-986165

BMS-986165 studeras för närvarande för behandling av:

• Plackpsoriasis (måttlig till svår)
• Crohns sjukdom
• Ulcerös kolit
• Psoriasisartrit
• Lupus
• Autoimmun sjukdom

Status

Från och med mitten av 2020 var detta läkemedel i fas 3-studier för plackpsoriasis; fas 2-studier för Crohns sjukdom, psoriasisartrit, lupus och ulcerös kolit; och fas 1-prövningar för autoimmuna sjukdomar i allmänhet.

Forskningshöjdpunkter

• Data från fas II-studier visar att läkemedlet var effektivt för att lindra symtom hos personer med plackpsoriasis som tog 3 mg eller mindre per dag under en period av 12 veckor.
• En studie från 2019 säger att BMS-986165 är unik bland JAK-hämmare och kan ha egenskaper som gör det särskilt effektivt mot autoimmuna sjukdomar.

Varför har pipeline-läkemedel kodliknande namn?

I de tidigaste stadierna får ett nytt läkemedel ett alfanumeriskt namn. Senare tilldelas det ett generiskt namn. När det väl har godkänts av FDA ger tillverkaren det ett varumärke. Normalt skrivs läkemedelsnamn med varumärket först och det generiska namnet inom parentes.

Möjliga biverkningar

Alla läkemedel har möjliga biverkningar. Varje JAK-hämmare har sin egen unika lista över potentiella biverkningar.

Det finns dock några som delas bland dem. Vissa vanliga kan försvinna när din kropp vänjer sig vid medicinen. Andra kan bestå och ha allvarligare effekter.

Allmänning

Vanliga biverkningar som kan försvinna vid användning inkluderar:

• Diarre
• Huvudvärk
• Förkylningssymtom som halsont eller rinnande eller täppt näsa
• Yrsel
• Lätt blåmärken
• Viktökning
• Uppblåsthet och gas
• Trötthet

Andfåddhet och andra allvarliga och pågående biverkningar bör rapporteras till din läkare. Vissa kan hanteras genom livsstil och medicinering, medan andra kräver medicinering.

Immunsystemsundertryckande

I likhet med biologiska läkemedel och traditionella DMARDs, undertrycker JAK-hämmare immunförsvaret. Även om det är det som gör dem fördelaktiga, betyder det att de också kan öka sårbarheten för allvarliga infektioner - särskilt övre luftvägs- och urinvägsinfektioner.

I kliniska studier har vissa människor kommit ned med tuberkulos (TB), en mycket allvarlig bakteriell lunginfektion. Människor som tar JAK-hämmare har också en ökad risk för bältros, en virusinfektion som orsakar smärtsamt utslag.

Om du slutar använda dessa läkemedel på grund av infektion (er) bör ditt immunsystem återgå till det normala och börja förhindra infektioner igen.

Vissa människor kan ha en ökad risk för cancer eftersom JAK-hämmande läkemedel blockerar de immunprocesser som är ansvariga för att förebygga tumörer.

Övrig

JAK-hämmare kan också orsaka anemi (lågt antal röda blodkroppar) hos vissa människor. Detta beror på hur de påverkar proteiner som kroppen behöver för att skapa röda blodkroppar.

JAK-hämmare är också kända för att sänka antalet vita blodkroppar, ett tillstånd som kallas lymfopeni.

Dessa läkemedel kan också påverka kolesteroltalet. Din läkare kan behöva ordinera ett statinläkemedel, såsom Lipitor (atorvastatin), för att reglera ditt kolesterol.

Blodproppar kan uppstå, vilket resulterar i en ökad risk för kardiovaskulära händelser, djup venetrombos och lungemboli.

Leverskador är också en möjlig biverkning vid användning av JAK-hämmare. Och dessa läkemedel är kontraindicerade hos patienter med divertikulit, eftersom de kan leda till viskös perforering.

Ett ord från Verywell

Om du har ett autoimmunt tillstånd och mår bra med äldre läkemedel (som biologiska läkemedel eller metotrexat) behöver du förmodligen ingen JAK-hämmare. Men om du inte har lyckats med de äldre behandlingarna kan en JAK-hämmare erbjuda nödvändig lindring.

Dessa läkemedel är dock ganska nya, och forskare lär sig bara om deras långsiktiga säkerhet.Du kan prata med din läkare för att se om du kan ta dem tillsammans med andra mediciner och kosttillskott (interaktioner är möjliga) och rapportera eventuella angående eller pågående biverkningar.

Vad finns i rörledningen för RA-behandling?