Vad är en funktionell botemedel mot HIV?

När de flesta talar om ett botemedel mot hiv, föreställer de sig i allmänhet ett läkemedel eller vaccin som skulle ta bort alla spår av viruset från kroppen (kallas en steriliserande botemedel). Men eftersom forskare bättre förstår hur HIV infiltrerar vävnader och celler, anses en steriliserande botemedel inte bara vara svårare att uppnå utan för vissa är det mycket osannolikt - åtminstone under överskådlig framtid.

Som svar har mycket av den aktuella forskningen fokuserats på ett funktionellt botemedel mot HIV. Istället för att utrota viruset skulle en funktionell botning syfta till att undertrycka viral aktivitet till nivåer där den inte kan orsaka kroppen någon skada och göra det utan att använda läkemedel pågående.

I hjärtat syftar ett funktionellt botemedel till att replikera de mekanismer som förhindrar elitkontroller - personer med HIV som inte upplever någon sjukdomsprogression - från att utveckla symtomatisk sjukdom.

De flesta forskare tror att en funktionell botemedel kommer att kräva en flerstegs strategi för att inte bara extrahera viruset från vävnader och celler där det är inbäddat utan också för att stimulera immunförsvaret att bättre bekämpa och kontrollera infektionen.

En funktionell botemedel skulle inte utrota viruset utan snarare möjliggöra för kroppen att förhindra att HIV sprider sig utan behov av ytterligare behandling.

Mål och utmaningar

Det finns inget samförstånd om hur ett funktionellt botemedel kan fungera, och det finns enorma luckor inom vetenskapen som ska fyllas innan man kan bli helt klar. Med detta sagt finns det flera tillvägagångssätt som forskare arbetar aktivt liksom viktiga utmaningar som de ännu inte har löst.

Immunologisk kontroll

Elite-kontroller, även känd som långvarig icke-progressiv, står för mindre än 1% av människor som lever med hiv. De har inbyggda immunmekanismer som lyckas hålla viruset under kontroll utan antiretrovirala läkemedel.En del har faktiskt levt med viruset i mer än 30 år utan tecken på sjukdomsprogression.

Det finns många mekanismer som bidrar till denna effekt, men en som är av särskilt intresse involverar en unik proteinkropp som kallas i stort sett neutraliserande antikroppar (bNaBs). Detta är en sällsynt typ av antikropp som kan neutralisera mängden HIV-varianter som finns inom en enda viruspopulation.

Bland antikropparna som undersöks finns VRC01, VRC02 och VRC03, som identifierades i flera elitkontroller redan i början av 2010-talet och har visat sig neutralisera över 90% av HIV-varianterna på egen hand.

Medan forskare utforskar sätt att stimulera immunförsvaret att producera dessa och andra bNaB, har resultaten hittills saknats. I icke-elitprogressorer möts varje försök att stimulera en enskild bNaB vanligtvis med ett motsägelsefullt svar där immunsystemet kommer att "starta om" antikroppsproduktionen för att återställa homeostas (ett etablerat tillstånd av jämvikt).

Tills denna barriär har övervunnits kommer forskare att vara hårt pressade att efterlikna de naturliga försvar som elitkontrollerna ger.

Virala reservoarer

Medan vissa forskare tror att en funktionell botemedel kan uppnås enbart genom att undertrycka cirkulerande virus, förblir andra tvivelaktiga. Detta beror på att HIV snabbt bäddar sig in i celler och vävnader i hela kroppen som kallas virala reservoarer snart efter infektion. Där förblir den i ett latent tillstånd, dolt från immundetekteringen.

Om en person på antiretroviral behandling plötsligt avbryter behandlingen kan dessa reservoarer plötsligt aktivera och släppa ut nya virus i cirkulation och orsaka en viral rebound.

Eftersom viruset är dolt i celler och vävnader som ett provirus, replikerar tyst i tandem med värden, kan bNaBs inte aktivt rikta in dem för neutralisering. Det är först när de släpps från dessa reservoarer som bNaBs (eller någon annan agent) kan agera.

Många forskare hävdar att någon form av "kick-kill" (även kallad "shock-kill") -strategi behövs för att göra en funktionell botemedel. Detta är en strategi där läkemedel som gör att latens vänds används för att rensa reservoarerna, varefter ett annat medel (eller medel) ger viral kontroll och förhindrar upprättandet av nya reservoarer.

Forskare vet att behållarna kan rensas utifrån Berlin-patientfallet, där en amerikaner som bor i Tyskland upplevde fullständigt viral clearance efter att ha genomgått en experimentell stamcellstransplantation. Ändå anses förfarandet vara för riskabelt för att vara ett genomförbart alternativ.

Flera agenter har visat löfte när det gäller att aktivera virala reservoarer, inklusive histondeacetylashämmare (HDAC) -hämmare som används för att behandla vissa cancerformer. Även om svaret hittills har varit minimalt hoppas olika kombinationer av läkemedel godkänna dessa tidiga resultat.

Immunutmattning

En annan mekanism som forskare behöver övervinna är immunutmattning. Detta är ett fenomen som bidrar till HIV-progression, där immunsystemet i allt högre grad blir "blind" för viruset.

Kronisk immunaktivering, där immunsystemet lämnas ett konstant varningstillstånd, tros orsaken till detta problem. När det inträffar kommer immunförsvaret - med erkännande av att kronisk aktivering är onormalt - att motverka ett protein som kallas programmerad död-1 (PD-1). Detta är det protein som kroppen använder för att nedreglera immunsvaret och förhindra överaktivering.

Även om bNaBs eller andra medel har potential att neutralisera cirkulerande HIV, kan de vara mindre kapabla att göra det om inte immunutmattning vänds.

Det finns flera medel som har visat potential i att vända immunutmattning. Dessa inkluderar chimär antigenreceptor (CAR) T-cellterapi som för närvarande används för att stimulera immunsystemet för att bättre bekämpa vissa cancerformer.

Är en funktionell botemedel svaret?

Så perfekt som det kan tyckas ha ett naturligt försvar mot hiv, det finns utmaningar som även elitkontroller står inför. Även om viruset naturligt undertrycks av immunförsvaret, finns det fortfarande aktivt och genererar lågnivåinflammation.

Studier har visat att detta över tid kan utlösa tidig uppkomst av hjärtsjukdomar, inklusive åderförkalkning och hypertrofisk kardiomyopati (förtjockning av hjärtmuskeln).

Andra studier har visat att elitkontroller har lika många sjukhusvistelser som deras motsvarigheter som inte är elitkontroller och är mer benägna att drabbas av hjärtsjukdomar än personer med helt undertryckande antiretroviral terapi.

Som ett resultat stöder många forskare användningen av antiretroviral terapi i elitkontroller - inte för att förhindra HIV-relaterade sjukdomar utan snarare icke-HIV-relaterade.

Med tanke på att icke-HIV-relaterade sjukdomar - nämligen kardiovaskulär sjukdom, cancer och leversjukdom - idag är de främsta dödsorsakerna hos personer med hiv, ifrågasätts det om att efterlikna elitkontroll ska vara det yttersta målet.

Tills forskare bättre kan svara på dessa och andra frågor är det bästa att hålla kursen och följa antiretrovirala läkemedel som inte bara har ökat livslängden till nästan normala nivåer utan har minskat förekomsten av svår HIV-relaterad och icke -HIV-relaterade sjukdomar med 61%.

.