Hur nära är vi en funktionell botemedel mot hiv?

En funktionell botemedel är en evidensbaserad hypotes genom vilken HIV kan hållas i schack utan användning av antiretrovirala läkemedel. Till skillnad från ett steriliserande vaccin som helt skulle eliminera HIV från kroppen, fungerar en funktionell botemedel mer i linje med en permanent remission där viruset inte kan orsaka sjukdom även om spår av viruset kvarstår.

Det har varit mycket entusiasm och nästan lika mycket kontrovers kring utsikterna till ett funktionellt botemedel. Françoise Barré-Sinoussi, nobelpristagare och medupptäckare av HIV, uppgav 2014 att hon var "personligen övertygad om att vi kan nå permanent remission - ett funktionellt botemedel."

Andra som Bruce Walker, känd HIV-forskare och chef för Ragon Institute vid Harvard University, är fortfarande försiktiga, vilket tyder på att en funktionell botemedel som för närvarande är tänkt är "osannolikt" och att stora luckor i vår förståelse om HIV måste fyllas innan en sann, skalbar lösning kan hittas.

Hur en funktionell botemedel kan fungera

En av de största utmaningarna som forskare står inför är att HIV inte bara cirkulerar i blodet och snabbt bäddar in sig i celler och vävnader i hela kroppen (kallas latenta reservoarer) där det skyddas från detektion av immunsystemet och kan bestå även i ansiktet. av fullständigt viral undertryckande.

Eftersom viruset inte replikeras aktivt - utan snarare bärs med passivt när värdcellen replikerar - påverkas det till stor del av antiretrovirala läkemedel (eftersom antiretrovirala medel fungerar genom att avbryta ett stadium i virusets livscykel - inte värdcellens).

För att en funktionell botemedel ska uppnås måste inte en utan flera barriärer övervinnas för att sätta viruset i remission. Under de senaste åren har forskare kallat detta för "kick-kill" (eller "shock-and-kill") -strategin, för vilken två primära mål måste uppnås.

Omvänd viral latens

Det första målet med strategin är att frigöra den latenta "provirala" formen av hiv från de dolda behållarna, vilket tar viruset ut i det fria. Hittills har forskare haft viss framgång med detta genom att använda en mängd olika läkemedel som har latensvändande egenskaper. Dessa inkluderar histondeacetylas (HDAC) -hämmare som vanligtvis används som humörstabilisatorer eller för att behandla epilepsi och cancer som T-celllymfom.

Även om många av dessa läkemedel har visat ett löfte, har resultaten hittills bristats utan bevis för att de ensamma helt kan rensa virala behållare.

Bland utmaningarna är forskarna fortfarande inte ens säkra på hur omfattande latenta reservoarer är och varför vissa celler och vävnader påverkas mer än andra.

Dessutom finns det bevis för att de latenta virusen kan förändras ju längre en person har HIV, vilket skapar en stor mångfald av HIV-varianter. Detta föreslår för vissa att latenta reservoarer blir mindre fristående med tiden, vilket underlättar korsinfektion fram och tillbaka mellan blodet och de latenta reservoarerna.

Alla dessa saker innebär utmaningar för att vända viral latens. Att öka doserna av latensvändande läkemedel kan hjälpa till, men som med alla läkemedel innebär detta en risk för toxicitet. Forskning pågår.

Viral Clearance eller Control

Om och när forskare kan rensa de virala behållarna skulle nästa steg vara att antingen rensa virusen innan de kan återupprätta behållare (en steriliserande botemedel) eller kontrollera virusen så att både latent HIV och cirkulerande HIV är under nivåer där de kan orsaka immunskada (ett funktionellt botemedel).

Antiretroviral terapi på egen hand kommer osannolikt att hjälpa med tanke på att det inte kan stoppa återupprättandet av reservoarer. För detta ändamål är de flesta forskare överens om att det krävs flera agenter.

Bland några av de metoder som för närvarande undersöks:

• Generellt neutraliserande antikroppar: Även känt som BnAbs, dessa är immunproteiner som kan döda majoriteten av HIV-varianter. Dessa antikroppar har identifierats i en delmängd av människor, kallade elitkontroller, i vilka HIV inte utvecklas efter infektion. För vissa erbjuder BnAbs det bästa löftet om ett funktionellt botemedel med tanke på att nuvarande vaccinmodeller inte är i närheten av att kunna neutralisera den mängd HIV-varianter som cirkulerar över hela världen.
• Vacciner: Även om enbart vacciner kanske inte kan bota HIV, kan vissa som undersöks möjliggöra bestående immunitet mot viruset - en som kanske inte är steriliserande men tillräckligt för att uppnå asymptomatisk (symptomfri) infektion. Flera experimentella T-cellvacciner som används med HDAC-hämmaren romidepsin har visat löfte, men ännu inte till en punkt där löftet om remission kan uppnås.
• Nef-hämmare: När HIV infekterar en cell använder den ett protein som kallas negativ faktor (Nef) för att åsidosätta ett protein på cellytan som "berättar" immunsystemet när det infekteras. Genom att göra det kan HIV infektera och sprida sig mer effektivt. Forskare har nu funnit att vissa medel, som en klass av antibiotika som kallas pleicomakrolides, kan inaktivera Nef och kan hjälpa kroppen att bättre kontrollera HIV på egen hand.

Nya tillvägagångssätt som dessa kommer att behövas innan en riktig funktionell botemedel kan hittas.

Bevis till stöd för en funktionell botemedel

Medan forskning om ett funktionellt botemedel har legat på bordet i några år, fanns det två händelser som gav det grundläggande beviset på konceptet.

Den första var Timothy Brown (aka"Berlinpatienten"), som var den första av endast en liten handfull människor som "botades" av hiv. Brown var en HIV-positiv amerikan som bor i Berlin och fick en experimentell benmärgstransplantation 2009 för att behandla akut myeloid leukemi. Läkare valde en stamcellsgivare med två kopior av en genetisk mutation som kallades CCR5-delta-32, känd för att motstå HIV i en sällsynt population av elitkontroller.

Det resulterande botemedlet gav bevis för att HIV faktiskt kunde utrotas helt från kroppen. Ändå var förfarandet för dyrt och farligt för att kunna betraktas som ett genomförbart alternativ.

Ett år senare, 2010, kunde forskare isolera två BnAbs kallade VRC01 och VRC02 från flera elitkontroller som kunde neutralisera över 90% av HIV-varianterna i laboratoriestudier.

Resultaten som erbjuds forskare hoppas att samma antikroppsförsvar som naturligt förekommer hos elitkontroller - som står för en av 500 personer med HIV - en dag kan replikeras hos icke-elitkontroller.

Insikter från dessa och liknande fall har gett forskarna den mall som funktionell kurforskning till stor del bygger på.

Ett ord från Verywell

Så lovande som forskningen kan tyckas, de väcker lika många frågor som de gör. Även när forskare fortsätter att låsa upp mysterierna kring hiv, antyder ingen av framstegen ens vagt att vi är nära ett botemedel mot hiv, eller att reglerna för förebyggande och behandling av hiv har förändrats.

Om någonting är det absolut nödvändigt att vara vaksam - och att söka testning och behandling vid behov - förblir lika viktigt idag som det någonsin varit.