Trots mer än 35 års forskning har forskare ännu inte hittat botemedel mot humant immunbristvirus (HIV): viruset som orsakar förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
Antiretroviral terapi (ART) har varit ett stort genombrott som hjälper till att undertrycka viruset, men det är inte ett botemedel. Och även om det har förekommit några väl publicerade fall där HIV sägs ha botats - inklusive Timothy Brown, alias Berlinpatienten, har det ännu inte funnits en metod som konsekvent och säkert kan utrota HIV på individuell basis. , mycket mindre en global skala. Ändå görs framsteg.
TEK BILD / VETENSKAP FOTOBibliotek / Getty Images
Utmaningar
Det finns flera anledningar till att hitta ett botemedel mot hiv / aids har varit en så lång väg av utmaning efter utmaning. HIV är ett så komplext, mångfacetterat, ständigt föränderligt virus att det gör det svårt att följa med.
Några av de nuvarande allmänna utmaningarna för HIV-forskning är:
- Nå de populationer som är mest utsatta för HIV-infektion och överföring
- Säkerställa att forskning äger rum med deltagarnas fullständigt informerade samtycke, vilket innebär att de förstår både riskerna och fördelarna med försöket
- Utveckla säkra och effektiva HIV-vaccinkandidater för att testa via kliniska prövningar med både mänskliga och icke-humana primater
- Få en bättre förståelse för immunsvarmekanismer hos människor
- Med hänsyn till hiv-comorbiditeter i forskning, så skulle alla potentiella botemedel gynna så många människor som möjligt
- Ökande fokus på studien av remission observerad hos sällsynta patienter som har stoppat behandlingen
- Definiera exakt vad som menas med ett "botemedel" mot HIV
- Minska stigmatiseringen som fortfarande omger HIV, i syfte att minimera dess inverkan på deltagande i HIV-forskning
- Få en bättre förståelse för hur man effektivt behandlar HIV-infektioner och hanterar behandlingsmisslyckanden
Överföringsreduktion
Även om det inte är ett "botemedel" i sig, har strategin för "behandling som förebyggande" (TasP) - involverande att ta daglig HIV-medicinering - varit mycket effektiv för att minska överföringen för dem som redan är HIV-positiva.
Dessutom meddelades 2020 att den förväntade livslängden för dem med hiv i USA var densamma som de som aldrig hade smittats med viruset - även om de hade mycket färre år med god hälsa.
Idealiskt är nästa steg utvecklingen av ett säkert och effektivt HIV-vaccin, men det finns för närvarande några utmaningar som står i vägen för framsteg med forskningen.
Genetisk variation
Ett av de viktigaste hindren för att skapa ett allmänt effektivt HIV-vaccin är den genetiska mångfalden och variationen hos själva viruset.
Replikeringscykelns utmaning
Istället för att kunna fokusera på en enda HIV-stam måste forskare redogöra för att den replikerar så snabbt, vilket kan orsaka mutationer och nya stammar. Replikationscykeln för HIV tar lite mer än 24 timmar.
Och medan replikeringsprocessen är snabb är den inte den mest exakta - producerar många muterade kopior varje gång, som sedan kombineras för att bilda nya stammar när viruset överförs mellan olika människor.
Till exempel, i HIV-1 (en enda HIV-stam), finns det 13 distinkta undertyper och subtyper som är länkade geografiskt, med 15% till 20% variation inom subtyper och variationer på upp till 35% mellan subtyper.
Detta är inte bara en utmaning när det gäller att skapa ett vaccin utan också för att vissa av de muterade stammarna är resistenta mot ART, vilket innebär att vissa människor har mer aggressiva mutationer av viruset.
Latenta reservoarer
Förutom de ständigt utvecklande och muterande stammarna av HIV är en annan utmaning för att utveckla ett vaccin något som kallas latenta reservoarer. Dessa fastställs under det tidigaste stadiet av HIV-infektion och kan effektivt "dölja" viruset från immundetektering, liksom effekterna av ART.
Detta innebär att om behandlingen någonsin avbryts kan en latent infekterad cell återaktiveras, vilket får cellen att börja producera HIV igen.
Även om ART kan undertrycka HIV-nivåer kan det inte eliminera latenta HIV-reservoarer - vilket innebär att ART inte kan bota HIV-infektion.
Immunutmattning
Det finns också en utmaning med immunutmattning som kommer med en långvarig HIV-infektion. Detta är den gradvisa förlusten av immunsystemets förmåga att känna igen viruset och starta ett lämpligt svar.
Varje typ av HIV-vaccin, AIDS-botemedel eller annan behandling måste skapas med hänsyn till immunutmattning och hitta sätt att hantera och kompensera för den minskande förmågan hos en persons immunsystem över tiden.
Tidig framsteg
Medan framstegen mot att bota hiv har varit långsamma har det fortfarande funnits glimtar av hopp på vägen, vilket tyder på att forskare kan komma närmare en allmänt effektiv behandling.
Berlinpatienten
Det kanske mest kända fallet hittills har varit Timothy Brown, även känd som "Berlin-patienten", som anses vara den första personen som har "botats" av HIV.
Trots sin moniker föddes Brown i USA men diagnostiserades med HIV 1995 när han studerade i Tyskland. Tio år senare diagnostiserades han med akut myeloid leukemi (AML) och krävde en stamcellstransplantation för att ha någon chans att överleva cancer.
När läkare upptäckte att Brown matchade 267 givare (många människor inte hittar en enda matchning) bestämde de sig för att använda en som hade en mutation som kallades CCR5-delta 32, som trodde kunna inducera HIV-immunitet.
Tre månader efter hans transplantation i februari 2007 upptäcktes inte längre HIV i Browns blod. Och medan han fortsatte att ha komplikationer med leukemi - och krävde ytterligare stamcellstransplantationer - återkom inte Browns HIV-infektion. Så var fallet fram till hans död 2020 av leukemi.
Läkare vid Brigham and Women's Hospital i Boston försökte använda en liknande stamcellstransplantationsteknik på två patienter mellan 2008 och 2012 - dock utan att använda donatorer med delta 32-mutationen. Även om patienterna ursprungligen upplevde 10 och 13 månader av oupptäckbara nivåer av HIV, gick de båda sedan igenom viral rebound.
Londonpatienten
En studie från 2019 publicerades med uppgifter om en andra person - Adam Castillejo, den här gången känd som "Londonpatienten" - som också verkar ha botats funktionellt av HIV.
Hans situation liknade Browns genom att han hade cancer, fick kemoterapi för att utplåna sitt immunsystem och sedan fick en stamcellstransplantation med hjälp av donatorceller med en genetisk mutation som leder till HIV-immunitet.
Hittills finns det kliniska bevis för att Castillejo har varit i HIV-1-remission i 30 månader utan detekterbart replikeringskompetent virus, men det är oklart om det kommer att fortsätta.
Och medan man använder en stamcellstransplantation för att producera HIV-immunitet kan ha varit framgångsrik för Brown och Castillejo, är det inte något som kommer att användas i sin nuvarande form i regelbunden klinisk praxis när som helst.
Denna flerstegsprocess är inte bara dyr, men det innebär också för många potentiella risker och skador för patienten.
Eftersom Brown och Castillejo båda hade cancer och behövde en stamcellstransplantation hur som helst, var det meningsfullt att hitta en givare med delta 32-mutationen. Det är dock inte ett genomförbart alternativ för någon utan cancer att genomgå denna specifika behandling.
Trots de praktiska begränsningarna i behandlingen erbjöd dessa fall forskare insikter som har avancerat HIV-botforskning på betydande sätt.
Stamcellbaserad genterapi
En typ av behandling som visar initial potential är stamcellsbaserad genterapi - ett tillvägagångssätt som till stor del är informerat av Browns fall.
Syftet är att rekonstituera en person med HIV: s immunsystem genom att transplantera genetiskt konstruerade hematopoietiska stamceller med anti-HIV-gener, som inte bara kan förnyas utan också kan multiplicera och differentiera till mogna immunceller.
Det har varit viss framgång i tidig stamcellsbaserad genterapiforskning.
En studie från 2018 som involverade HIV-infekterade pigtail macaque apor fann att en transplantation av genredigerade stamceller kunde minska signifikant storleken på deras vilande "virala reservoarer" som kunde reaktiveras för att producera ytterligare kopior av viruset.
Ytterligare framsteg har sedan dess gjorts med primater. Enligt en studie från 2021 bestämde forskare en formel som skulle förutsäga den ideala dosen stamceller som krävs för att bota HIV.
Arbetar fortfarande för att bli klar
Även om tillvägagångssättet har visat löfte i primater, är det inte på något sätt replikerbart i global skala.
Nu är målet att replikera effekterna av Brown och Castillejos stamcellstransplantationer hos andra människor, men utan toxiciteten att behöva genomgå kemoterapi först.
I stort sett neutraliserande antikroppar
Några av de mest lovande vaccinmodellerna hittills involverar i stort sett neutraliserande antikroppar (bNAbs) - en sällsynt typ av antikropp som kan rikta sig mot majoriteten av HIV-varianter.
BNAbs upptäcktes först i flera HIV-elitkontroller - personer som verkar ha förmågan att undertrycka viral replikation utan ART och visar inga tecken på sjukdomsprogression. Några av dessa specialiserade antikroppar, som VRC01, kan neutralisera mer än 95% av HIV-varianterna.
För närvarande försöker vaccinforskare att stimulera produktionen av bNAbs.
En studie från 2019 som involverar apor visar löfte. Efter att ha fått ett enda skott av ett HIV-vaccin utvecklade sex av de 12 aporna i försöket antikroppar som signifikant försenade infektionen och i två fall till och med förhindrade det.
bNAbs visar löftet
Detta tillvägagångssätt är fortfarande i de tidiga faserna av mänskliga prövningar, men i mars 2020 tillkännagavs att forskare för första gången kunde utveckla ett vaccin som inducerade mänskliga celler till att generera bNAbs.
Detta är en anmärkningsvärd utveckling, efter år av tidigare studier, som fram till denna tid har blivit motverkade av bristen på ett robust eller specifikt bNAb-svar.
Latency Reversal
Tills forskare kan "rensa" latenta HIV-reservoarer är det osannolikt att något vaccin eller terapeutiskt tillvägagångssätt kommer att utrota viruset helt.
Vissa medel, inklusive HDAC-hämmare som används vid cancerterapi, har visat löfte, men har ännu inte kunnat uppnå höga nivåer av clearance utan att riskera toxicitet. Utöver detta är forskarna fortfarande osäkra på hur omfattande dessa reservoarer faktiskt är.
Ändå hoppas man att kombinationen av ett latensomvändande medel med ett vaccin (eller andra steriliseringsmedel) kan lyckas med en botande, experimentell strategi som kallas "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill") som för närvarande är under utredning.
Kick-and-Kill-strategi
Det är en tvåstegsprocess:
- För det första används läkemedel som kallas latens-reverserande medel för att återaktivera latent HIV som gömmer sig i immunceller ("kick" eller "chock" delen).
- Sedan, när immuncellerna har återaktiverats, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-läkemedel - rikta och döda de reaktiverade cellerna.
Tyvärr kan inte latensomvändande medel reducera storleken på virala reservoarer.
En annan vändningsstrategi för latens kan involvera PD-1-hämmare som Keytruda (pembrolizumab) som har visat ett löfte när de rensar virala reservoarer samtidigt som de kan vända immunutmattning.
PD-1 fungerar som en immunkontrollpunkt och uttrycks företrädesvis på ytan av ihållande infekterade celler. Men vid denna tidpunkt är det fortfarande oklart om PD-1 spelar en funktionell roll i hiv-latens och behållarens uthållighet.
Ett ord från Verywell
Medan framsteg görs för att uppnå ett botemedel mot HIV är det för tidigt att säga när ett genombrott kan inträffa.
Lyckligtvis har forskare gjort stora framsteg när det gäller att förebygga hiv - särskilt genom profylax före exponering (eller PrEP). Idén bakom PrEP är att ge människor med hög risk att få hiv, men inte är smittade, möjlighet att förhindra det genom att ta ett piller en gång om dagen. När det används korrekt och konsekvent minskar PrEP risken för att få hiv från sex med cirka 99% och från att injicera droger med 74%.
Men tills ett botemedel hittas är det bästa resultatet för personer med HIV antiretroviral terapi, vilket kan minska risken för HIV-associerad sjukdom och hålla livslängden - för de i USA - på samma längd som de som inte gör det har HIV.
