En översikt över Adrenoleukodystrophy (ALD)

Adrenoleukodystrofi (ALD) är en ärftlig degenerativ sjukdom där membranet runt nervceller, som kallas myelin, börjar bryta ner. När sjukdomen fortskrider kan ALD orsaka en rad neurologiska symtom, inklusive hyperaktivitet, kramper, förlust av motoriska färdigheter, tal- och hörselproblem, blindhet och slutligen icke-responsiv demens. Fick världens uppmärksamhet via filmen från 1992Lorenzos olja, ALD kallas ibland också Lorenzos oljesjukdom.

ALD är en extremt sällsynt genetisk sjukdom som drabbar en av 20 000 till 50 000 individer världen över, och mestadels män. Det kan definitivt diagnostiseras med ett genetiskt test som kan upptäcka en mutation som kallas ABCD1 på X-kromosomen. Samma test kan användas för prenatal screening, nyfödda och preconception.

Medan symtom uppträder kan sträcka sig från tidig barndom till senare vuxna år, men yngre pojkar drabbas hårdast av döden som vanligtvis inträffar var som helst från ett till tio år efter det första uppkomsten av symtomen.

Arvsmönster

Symptomen på ALD kan variera beroende på kön och livsstadiet när de först uppträder. ALD är en X-länkad recessiv sjukdom, vilket innebär att den genetiska mutationen ligger på X-kromosomen, en av två som bestämmer en persons kön. Kvinnor har två X-kromosomer (XX) och män har en X- och en Y-kromosom (XY).

Generellt sett är män mest drabbade av en X-länkad recessiv sjukdom, medan kvinnor i allmänhet är bärare av mutationen. Det finns flera orsaker till detta:

• Om ett par har en pojke kommer mamman att bidra med X-kromosomen med ABCD1-mutationen, medan fadern kommer att bidra med Y-kromosomen. Eftersom de flesta mammor kommer att ha en påverkad X-kromosom och en normal X-kromosom, kommer en pojke att ha 50/50 chans att ärva ALD.
• Om paret har en tjej är det extremt sällsynt att både mor och far bidrar med ABCD1-mutationen. I de flesta fall kommer flickan att ha en normal X-kromosom. I detta fall kan sjukdomen utvecklas men vara mycket mildare eftersom den normala X-kromosomen kommer att dominera över X-kromosomen med den recessiva ABCD1-mutationen.

Orsaker

En mutation av ABCD1-genen orsakar utarmning av ett protein som kroppen behöver för att bryta ner fettmolekyler som kallas mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA). Den resulterande ackumuleringen av VLCFA verkar ha en inflammatorisk effekt och förstör gradvis myelinhöljet i cellerna som utgör hjärnans vita substans. Det försämrar också binjurarnas och testiklarnas funktion, som båda producerar hormoner.

Varför dessa celler påverkas och inte andra är fortfarande oklart med tanke på att VLCFA-koncentrationen kommer att vara densamma i hela kroppen. Dessutom motsvarar höga VLCFA-koncentrationer i blodet inte nödvändigtvis ALD-symtom. I själva verket kommer vissa personer med hög koncentration att ha mildare symtom, medan kvinnor ibland har helt normala VLCFA-värden i blodet.

Generellt sett kommer dock 99 procent av männen med ABCD1-mutationen att ha onormala VLCFA-koncentrationer.

Symtom

Även om ett barn ärver ABCD1-mutationen kan symtomen de kan uppleva variera dramatiskt. I slutändan kan det finnas många olika variationer av mutationen (genotyper), som var och en motsvarar ett annat uttryck för sjukdomen (fenotyp).

Medan forskare ännu inte helt förstår dessa variationer, har de kunnat beskriva fenotyperna baserat på delade egenskaper hos män och kvinnor, specifikt åldersdebut och den typiska sjukdomsförloppet.

Män ALD-fenotyper

Cirka 35 procent av ALD-fallen utvecklas före 11 års ålder. Medan män i åldrarna 21 till 37 representerar en ännu större grupp (46 procent), kommer manifestationerna av sjukdomen ofta att vara mindre allvarliga och kan i vissa fall aldrig gå längre än en visst stadium.

De fyra vanligaste manliga fenotyperna kan i stort sett beskrivas enligt följande:

• Cerebral ALD i barndomen uppträder i åldrarna 4 till 8 och är associerad med en nedgång i neurologisk funktion, inklusive uppmärksamhetsunderskott, emotionell instabilitet, hyperaktivitet och störande beteenden och leder till anfall, spasticitet, inkontinens, förlust av motoriska färdigheter, blindhet och eventuell icke-responsiv demens.
• Tonårig ALD uppträder mellan 11 och 21 med samma symtom som barndom ALD, även om de utvecklas långsammare.
• Adrenomyeloneuropati (AMN) förekommer mellan 21 och 37 och kännetecknas av progressiv nervsmärta (neuropati), nedsatt motorisk och sensorisk funktion och sexuell dysfunktion. Cirka 40 procent kommer att utvecklas till cerebral ALD.
• ALD för vuxna är en typ som alla kännetecken för cerebral ALD, men utan föregående AMN-symtom.

Många pojkar med ALD under 8 år kommer inte att uppleva sjukdomens hjärnform utan utvecklar istället Addisons sjukdom, en sjukdom där binjurarna inte producerar tillräckligt med hormoner för att kroppen ska fungera normalt. Även känd som binjurinsufficiens tenderar symtomen att vara ospecifika och inkluderar trötthet, illamående, en mörkare hud och yrsel vid stående.

Det finns vissa individer med ABCD1-mutationen som inte utvecklar några ALD-symtom alls. Det är svårt att säga hur många det ges att ALD vanligtvis bara diagnostiseras om symtom uppträder. Det är bara om screening av nyfödda barn kan identifieras och spåras (mer om testning nedan).

ALD-symtom för kvinnor

ALD-symtom hos kvinnor tenderar att utvecklas endast i vuxen ålder och kommer att vara betydligt mildare än män. I själva verket kommer de flesta kvinnor under 30 att vara helt utan symtom. Det enda undantaget är Addisons sjukdom, som kan slå i alla åldrar men drabbar endast cirka 1 procent av kvinnorna med ALD.

Det är vanligtvis först efter 40 års ålder att de karakteristiska symtomen först uppträder, vilka i stort sett klassificeras av följande fenotyper:

• Mild myelopati kommer att drabba 55 procent av kvinnorna med ALD, vilket orsakar onormala och ibland obekväma känslor i benen, samt överdrivna reflexer.
• Måttlig till svår myelopati, som drabbar 15 procent av kvinnorna, kännetecknas av symtom på manligt AMN, om än mildare.
• Cerebral ALD drabbar endast cirka 2 procent av kvinnorna med ALD.

Diagnos

ALD kan vara svårt att upptäcka eftersom sjukdomen har så många variationer och ofta förväxlas med andra vanligare störningar, särskilt i de tidiga stadierna. Detta inkluderar uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning (ADHD) och multipel skleros (MS), en annan sjukdom orsakad av nervdemyelinisering.

Om ALD misstänks skulle det första steget vara att mäta koncentrationen av VLCFA i ett blodprov. Detta utförs med ett test som kallas gaskromatografi-masspektrometri, som kan detektera och mäta specifika föreningar baserat på deras ljusabsorberande egenskaper. Om VLCFA-värden är höga skulle genetisk testning utföras för att bekräfta förekomsten av ABDC1-mutationen.

Om hjärnsymtom identifieras kan ett avbildningstest som kallas magnetisk resonansföreställning (MRI) beställas. En MR, som använder magnetfält och radiovågor för att visualisera organ, kan mäta små förändringar i hjärnans vita substans. Förändringarna, om sådana finns, kan mätas med ett system som kallas Loes-poängen som bedömer svårighetsgraden av hjärnabnormaliteter på en skala från 0 till 34. Varje poäng över 14 anses vara allvarlig.

ALD-screening

Genetisk testning kan också användas för att screena gravida kvinnor och nyfödda för ABCD1-mutationen. ALD lades till den rekommenderade enhetliga screeningpanelen (RUSP), den federala listan över genetiska sjukdomar som rekommenderas för statliga nyfödda screeningtest, 2016.

Utmaningen med screening är naturligtvis att närvaron av ABCD1-mutationen inte kan förutsäga hur allvarliga symptomen kan vara. Å andra sidan kan det hjälpa till att säkerställa att behandlingen levereras omedelbart om och när symtom utvecklas.

Det genetiska testet kan också användas för preconception screening. I ett sådant fall, om en kvinna testar positivt för ABCD1-mutationen, vilket innebär att en av hennes X-kromosomer bär ABCD1-mutationen, kommer paret att ha 50 procents chans att få ett barn någon form av ALD. Om mamman testar positivt kan fadern också testas, men det är extremt osannolikt att han också skulle bära ABCD1-mutationen om han inte har ALD och inte har diagnostiserats.

Behandling

Tidig identifiering av ABCD1-mutationen är avgörande för att ge en effektiv behandling av ALD. Av de behandlingar som för närvarande används är det bara en blodstamcellstransplantation (även känd som en hematopoietisk stamcellstransplantation) som kan stoppa myelinförlusten som är central för utvecklingen av cerebral ALD.

Samtidigt kan hormonbehandling användas för att behandla Addisons sjukdom. För sin del förblir Lorenzos olja, en dietintervention, en mycket kontroversiell behandling med lite i vägen för kliniska bevis för att stödja dess användning.

Stamcellstransplantation

En hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) är en komplex process där ett barn med ALD först skulle exponeras för högdos kemoterapi och eventuellt strålning för att försvaga immunsystemet så att det inte avvisar de donerade stamcellerna. Därefter skulle stamceller från en matchad givare skördas från antingen benmärg eller cirkulerande blod och transfunderas till mottagaren.

När benmärgen börjar "adoptera" dessa celler, kommer det att producera proteiner som kan bryta isär den ackumulerade VLCFA, vanligtvis inom månader eller till och med veckor.

Även om HSCT har visat sig förlänga livslängden och förhindra de mer förödande aspekterna av ALD, kan effektiviteten av behandlingen variera. Dessutom är själva processen så krävande att vissa barn, borttagna från deras immunförsvar, kommer att dö av infektion innan fördelarna med behandlingen kan uppnås. Det är av denna anledning som HSCT endast utförs om symtom på hjärninfarkt utvecklas, nämligen hos pojkar eller män.

Den första framgångsrika transplantationen ägde rum 1990 och det har många andra sedan dess. Pojkar svarar bättre än vuxna och visar vanligtvis markant förbättring av deras Loes-poäng (en värdering av svårighetsgraden av abnormiteter i hjärnan som finns på MR). Även om en transplantation inte nödvändigtvis förbättrar alla symtom, verkar det förhindra ytterligare försämring av neurologisk eller psykiatrisk funktion, enligt forskning från University of Minnesota.

Det enda som HSCT inte återställer är binjursvikt.

När det utförs hos män verkar HSCT sluta snarare än att vända ALD-symtom. Medan mentalfunktionen vanligtvis stabiliseras tenderar motoriska funktioner att försämras trots behandling. Enligt en studie från Hospital Necker-Enfants Malades i Paris är risken för transplantationsrelaterad död dessutom hög. Av de 14 vuxna män som ingick i forskningen dog sex som ett direkt resultat av en infektion efter transplantation.

Hormon ersättnings terapi

Eftersom binjurinsufficiens, alias Addisons sjukdom, inte kan reverseras med en stamcellstransplantation, behövs hormonersättningsterapi (HRT) för att ersätta hormoner som inte produceras av binjurarna.

Beroende på svårighetsgraden av symtomen kan detta innebära:

• Orala kortikosteroidläkemedel som prednison eller Cortef (hydrokortison) tas en till tre gånger dagligen
• Oral Florinef (fludrokortisonacetat) tas en eller två gånger dagligen

Kortikosteroidinjektioner kan ges om du inte tål de orala versionerna. Biverkningar av HRT inkluderar:

• Illamående
• Huvudvärk
• Sömnlöshet
• Stämningsförändringar
• Långsam sårläkning
• Lätt blåmärken
• Muskelsvaghet
• Menstruationsförändringar
• Spasmer
• Högt blodtryck
• Osteoporos
• Glaukom

Lorenzos olja

Lorenzos olja var en behandling som utvecklades av Augusto och Michaela Odone 1985 som ett sista försök att bota sin son, Lorenzo, som redan hade upplevt svåra hjärnsymtom på ALD. Behandlingen, som består av rapsolja och olivolja, trodde man ursprungligen att stoppa sjukdomen och till och med vända sjukdomen.

Medan Lorenzos olja faktiskt kan normalisera VLCFA-koncentrationer i blodet, har dess användning inte visat sig varken bromsa neurologisk försämring eller förbättra binjurefunktionen. Detta tyder på att VLCFA spelar en mindre roll i sjukdomens progression när den väl har fastställts.

Dessutom finns det inga bevis för att Lorenzos olja varken kan förhindra eller fördröja utvecklingen av ALD hos personer med ABCD1-mutationen som inte har symtom, vilket ytterligare belyser hur mycket vi fortfarande behöver lära oss om sjukdomen.