En undersökning av kolesterolhypotesen

De flesta kardiologer och lipidexperter har länge prenumererat på "kolesterolhypotesen". Kolesterolhypotesen, helt enkelt sagt, är att en förhöjd blodnivå av LDL-kolesterol är en direkt orsak till åderförkalkning. Att vidta åtgärder för att minska våra LDL-kolesterolnivåer är därför ett viktigt steg för att sänka vår risk att utveckla aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.

I årtionden har experter uppmanat oss att ändra vår diet på sätt som är utformade för att minska våra kolesterolnivåer, och läkemedelsföretag har spenderat flera miljarder dollar på att utveckla läkemedel för att sänka kolesterolet. Kolesterolhypotesen har blivit ingrotad inte bara bland läkare och det medicinsk-industriella komplexet utan också bland befolkningen i stort.

Så det kan komma som en överraskning att höra att många lipidexperter och kardiologer nu ifrågasätter om kolesterolhypotesen är sant trots allt. Medan debatten bland yrkesverksamma om kolesterolhypotesen till stor del har ägt rum bakom kulisserna och inte i det offentliga rummet, minskar det inte argumentets kraft och passion. Så trots vissa framstående experters offentliga uttalanden är kolesterolhypotesen helt klart inte "fast vetenskap".

Kolesterolhypotesen

Kolesterolhypotesen baseras på två viktiga observationer. För det första visade patologer för länge sedan att kolesterolavlagringar är en viktig komponent i aterosklerotiska plack. För det andra visade epidemiologiska studier - särskilt Framingham Heart Study - att personer med höga kolesterolnivåer i blodet har en signifikant större risk för efterföljande hjärt-kärlsjukdom.

Sedan på 1990-talet visade randomiserade kliniska prövningar att utvalda grupper av personer med förhöjda kolesterolnivåer uppnådde förbättrade kliniska resultat när deras LDL-kolesterolnivåer reducerades med statindroger. För många experter bevisade dessa försök kolesterolhypotesen en gång för alla.

Nya frågor om kolesterolhypotesen

Under de mellanliggande åren har emellertid kolesterolhypotesen ifrågasatts allvarligt. Medan flera randomiserade kliniska prövningar med statinläkemedel fortsätter att ge starkt stöd till kolesterolhypotesen har många andra kolesterolsänkande prövningar, med andra läkemedel än statiner för att sänka kolesterolnivåerna, misslyckats med att visa en klinisk fördel.

Problemet är att om kolesterolhypotesen verkligen var sant, så skulle det inte spela någon roll vilket läkemedel som används för att sänka kolesterol; vilken metod som helst för att sänka kolesterol bör förbättra kliniska resultat.

Men det är inte vad man har sett. Studier där LDL-kolesterolnivåerna sänktes väsentligt och signifikant med niacin, ezetimib, gallsyrasekvestranter, fibrater, CETP-hämmare, hormonersättningsterapi hos kvinnor efter klimakteriet och diet med låg fetthaltinte kunnat visa förbättrade kardiovaskulära resultat. I vissa av dessa studier sågs faktiskt ett avsevärt sämre kardiovaskulärt resultat med behandlingen trots förbättrade kolesterolnivåer.

Som en allmän sammanfattning av kroppen av kolesterolsänkande prövningar som hittills genomförts är det rättvist att säga att minskning av kolesterolnivåer med statiner verkar förbättra kardiovaskulära resultat, men att minska dem med andra ingrepp gör det inte. Detta resultat antyder starkt att fördelarna med kolesterolsänkande vid statinbehandling är specifika för statinerna själva och kan inte helt förklaras genom att helt enkelt sänka LDL-kolesterol. Av denna anledning är kolesterolhypotesen, åtminstone i sin klassiska form, nu i allvarlig tvivel.

De växande tvivlen om kolesterolhypotesen blev mycket offentliga 2013 med publiceringen av nya riktlinjer för behandling av kolesterol. I en större brytning med tidigare kolesterolriktlinjer övergav 2013-versionen rekommendationen att sänka LDL-kolesterol till specifika målnivåer. I stället fokuserade riktlinjerna helt enkelt på att bestämma vilka personer som skulle behandlas med statiner. Faktum är att för de flesta patienter rekommenderas dessa riktlinjer i allmänhet mot att använda icke-statinläkemedel för att sänka kolesterolet. Åtminstone tyst, övergav dessa riktlinjer den klassiska kolesterolhypotesen, och därmed skapade de en enorm kontrovers inom kardiologinsamhället.

Fallet för att helt överge kolesterolhypotesen

Fallet för att förklara kolesterolhypotesen död går så här: Om högt LDL-kolesterol verkligen var en direkt orsak till åderförkalkning, skulle sänkning av LDL-kolesterolnivåer med vilken metod som helst förbättra kardiovaskulära resultat.Men efter ett antal kolesterolsänkande kliniska prövningar med många olika kolesterolreducerande medel är detta förväntade resultat inte det som har setts. Så kolesterolhypotesen måste vara fel.

Statiner utgör ett speciellt fall när det gäller kolesterolsänkande behandling. Statiner har många effekter på det kardiovaskulära systemet förutom att sänka kolesterolnivåerna, och dessa andra effekter (som tillsammans utgör stabilisering av aterosklerotiska plack) kan förklara mycket, om inte de flesta, av deras faktiska kliniska nytta. Läkemedel som sänker kolesterol utan att ha dessa andra, plackstabiliserande egenskaper verkar inte leda till denna typ av fördel. Därför är det rimligt att postulera att statiner inte verkligen förbättrar kardiovaskulär risk genom att minska kolesterolnivåerna, utan snarare kan göra det med hjälp av dessa andra, icke-kolesteroleffekter.

Många läkare och ett stort antal kolesterolexperter verkar vara redo att acceptera denna tankesätt och helt överge kolesterolhypotesen.

Fallet för att bara revidera kolesterolhypotesen

Andra experter - troligen majoriteten - håller fortfarande inte med om tanken att kolesterolnivåer inte är så viktiga. De har denna uppfattning på grund av det enkla faktum att, oavsett hur du skär det, när det gäller aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, har kolesterol betydelse.

Aterosklerotiska plack är helt enkelt laddade med kolesterol. Vi har också starka bevis för att kolesterolet som hamnar i plackerna levereras där av LDL-partiklar. Dessutom finns det åtminstone några bevis för att när du sänker LDL-kolesterol i blodet till mycket låga nivåer, kan du till och med börja vända den aterosklerotiska processen - och få plack att krympa. Med tanke på denna bevislinje verkar det mycket för tidigt att påstå att kolesterolnivåer inte spelar någon roll.

Medan den ursprungliga kolesterolhypotesen ganska tydligt måste ses över, så är hypotesens natur. En hypotes är inget annat än en arbetsmodell. När du lär dig mer ändrar du modell. Av detta resonemang är det dags för kolesterolhypotesen att ses över, inte överges.

Reviderad till vad?

Det verkar säkert att kolesterol är viktigt vid bildandet av aterosklerotiska plack. Det verkar också tydligt att även om ökat LDL-kolesterol i blodet korrelerar starkt med risken för ateroskleros, finns det mer i historien än bara blodnivåer.

Varför utvecklar vissa personer med höga LDL-kolesterolnivåer inte signifikant åderförkalkning? Varför har vissa människor med "normala" LDL-kolesterolnivåer utbredda kolesterolfyllda aterosklerotiska plack? Varför förbättrar sänkningen av LDL-kolesterolnivåer med ett läkemedel resultatet, medan sänkning av LDL-nivåerna med ett annat läkemedel inte gör det?

Det är nu helt uppenbart att det bara inte är kolesterolnivåerna ensamma som är viktiga - det är också typen och beteendet hos lipoproteinpartiklarna som bär kolesterolet. I synnerhet är det hur och när olika lipoproteinpartiklar interagerar med blodkärlets endotel för att främja (eller fördröja) plackbildning. Till exempel vet vi nu att LDL-kolesterolpartiklar finns i olika "smaker". Vissa är små, täta partiklar och andra är stora, "fluffiga" partiklar, de förstnämnda är mycket mer benägna att producera åderförkalkning än den senare. Vidare är LDL-partiklar som oxideras relativt giftiga för kardiovaskulär hälsa och är mycket mer benägna att förvärra ateroskleros. Sminket och "beteendet" hos våra LDL-partiklar verkar påverkas av våra aktivitetsnivåer, vilken typ av diet vi äter, våra hormonnivåer, vilka läkemedel vi ordineras och sannolikt andra faktorer som ännu inte har definierats.

Forskare lär sig snabbt mycket mer om de olika lipoproteinpartiklarna, och vad som får dem att bete sig på olika sätt och under olika omständigheter.

Vid någon tidpunkt kommer vi sannolikt att ha en ny, reviderad kolesterolhypotes som tar hänsyn till vår nya inlärning om beteendet hos LDL, HDL och andra lipoproteiner - beteenden som avgör när och hur mycket kolesterolet de bär är införlivat i plack. . Och en sådan reviderad hypotes (för att vara användbar) kommer att föreslå nya sätt att ändra beteendet hos dessa lipoproteiner för att minska hjärt-kärlsjukdomar.

Vad sägs om PCSK9-hämmare?

Vissa experter har hävdat att kliniska resultat som nu rapporterats med PCSK9-hämmare har räddat kolesterolhypotesen, och i synnerhet att det inte behövs någon revidering av kolesterolhypotesen mot bakgrund av dessa resultat.

Dessa prövningar visade verkligen att när en PCSK9-hämmare tillsätts till maximal statinbehandling uppnåddes vanligtvis ultralåga LDL-kolesterolnivåer och med dessa låga kolesterolnivåer sågs en signifikant förbättring av kliniska resultat.

Men detta resultat betyder inte att den klassiska kolesterolhypotesen därmed återupprättas. De personer som studerades i dessa prövningar fick trots allt fortfarande högdos statinbehandling och fick därför alla "extra" plackstabiliserande fördelar som statindroger ger. Så deras kliniska svar berodde inte på "rent" kolesterolsänkande. De negativa resultaten som erhållits med PCSK9-läkemedel + statiner utesluter inte heller det faktum att kolesterolsänkande med andra läkemedel och andra metoder i allmänhet inte har visat någon fördel.

Trots de resultat som nu ses med PCSK9-hämmare förklarar inte kolesterolhypotesen tillräckligt vad som har observerats i kliniska prövningar.

Slutsats

Vad som verkar tydligt är att den klassiska kolesterolhypotesen - ju lägre dina kolesterolnivåer desto lägre är din risk - är för förenklad för att förklara antingen de resultat som vi har sett med de kolesterolsänkande studierna eller de optimala metoderna för att minska vårt kolesterolrelaterade kardiovaskulär risk.

Under tiden lämnas experterna på en obekväm plats där hypotesen de har slagit in i oss i årtionden är helt föråldrad - men de är ännu inte redo med en ersättare.

Med detta i åtanke är det viktigt att du kommer ihåg att livsstilsförändringar och läkemedel som ordinerats för att behandla kranskärlssjukdomar, inklusive lipidsänkande läkemedel, har bevisade fördelar. Avbryt aldrig en behandling utan att först tala med din läkare.